MALT1
| MALT1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , IMD12, MLT, MLT1, PCASP1, MALT1 parakaspazy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Zewnętrzne identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko translokacji chłoniaka chłoniaka związanego z błoną śluzową 1 jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen MALT1 . To ludzka parakaspaza .
Funkcjonować
Genetyczna ablacja genu parakaspazy u myszy oraz badania biochemiczne wykazały, że parakaspaza jest kluczowym białkiem dla aktywacji limfocytów T i B. Odgrywa ważną rolę w aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB , w produkcji interleukiny-2 (IL-2) oraz w proliferacji limfocytów T i B. Dla tego genu opisano dwa warianty transkryptu o alternatywnym splicingu, kodujące różne izoformy.
Ponadto wykazano rolę parakaspazy we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczy receptor zymosanu Dectin-1 w makrofagach i komórkach dendrytycznych oraz w odpowiedzi na stymulację niektórych receptorów sprzężonych z białkiem G.
Analiza sekwencji sugeruje, że parakaspaza ma N-końcową domenę śmierci, dwie centralne domeny podobne do immunoglobulin zaangażowane w wiązanie z białkiem chłoniaka z komórek B 10 (Bcl10) i domenę podobną do kaspazy. Domena śmierci i domeny podobne do immunoglobulin uczestniczą w wiązaniu z BCL10 . Aktywacja MALT1 w dół szlaku sygnałowego NF-κB i aktywność proteazy następuje, gdy BCL10/MALT1 zostaje zrekrutowany do aktywowanego białka z rodziny CARD-CC ( CARD9 , -10 , -11 lub -14 ) w tak zwanym CBM (CARD-CC/BCL10/MALT1) kompleks sygnalizacyjny.
Wykazano, że parakaspaza ma aktywność proteolityczną poprzez swoją domenę podobną do kaspazy w limfocytach T. Cysteina 464 i histydyna 414 są kluczowe dla tej aktywności. Podobnie jak metakaspazy, parakaspaza rozszczepia substraty po argininy . Do tej pory opisano kilka substratów parakaspazy (patrz poniżej). Bcl10 jest cięty po argininie 228. Usuwa to ostatnie pięć aminokwasów na C-końcu i ma kluczowe znaczenie dla adhezji komórek T do fibronektyny , ale nie dla aktywacji NF-κB i produkcji IL-2 . Jednak stosując peptydowy inhibitor (z-VRPR-fmk) aktywności proteolitycznej parakaspazy wykazano, że ta aktywność jest wymagana do podtrzymania aktywacji NF-κB i produkcji IL-2, co sugeruje, że parakaspaza może mieć inne substraty zaangażowany w aktywację NF-κB za pośrednictwem komórek T. Wykazano, że A20 , deubikwitynaza, jest cięta przez parakaspazę u ludzi i myszy. Komórki wykazujące ekspresję nierozszczepialnego mutanta A20 są jednak nadal zdolne do aktywacji NF-κB , ale komórki wyrażające C-końcowe lub N-końcowe produkty cięcia A20 aktywują więcej NF-κB niż komórki wyrażające A20 typu dzikiego, co wskazuje, że cięcie A20 prowadzi do jego inaktywacji. Ponieważ opisano, że A20 ma inhibitor NF-κB , sugeruje to, że cięcie A20 za pośrednictwem parakaspazy w limfocytach T jest konieczne do prawidłowej aktywacji NF-κB .
Celując w aktywność proteolityczną parakaspazy, możliwe może być opracowanie nowych leków, które mogą być przydatne w leczeniu niektórych chłoniaków lub chorób autoimmunologicznych .
Interakcje
Wykazano, że MALT1 oddziałuje z BCL10 , TRAF6 i SQSTM1/p62 .
Substraty proteazowe
MALT1 (PCASP1) należy do rodziny parakaspaz i wykazuje aktywność proteolityczną. Ponieważ wiele substratów bierze udział w regulacji odpowiedzi zapalnych, aktywność proteazy MALT1 okazała się interesującym celem terapeutycznym. Obecnie znane substraty proteazy to (w kolejności zgłaszanego odkrycia):
| podłoże | Odniesienie | Sekwencja rozszczepiania |
|---|---|---|
| A20 ( TNFAIP3 ) | LGASR/G | |
| BCL10 | LRSR/T | |
| CYLD | FMSR/G | |
| RELB | LVSR/G | |
| regnaza-1/MCPIP1 ( ZC3H12A ) | LVPR/G | |
| Rokin-1 ( RC3H1 ) | LIPR/G | |
| Roquin-2 (RC3H2) | LISR/S | |
| Autoproteoliza MALT1 | LCCR/A | |
| Autoproteoliza MALT1 | HCSR/T | |
| HOIL1 ( RBCK1 ) | LQPR/G | |
| N4BP1 | FVSR/G | |
| KARTA10 | LRCR/G | |
| ZC3H12D | LVPR/G | |
| ZC3H12B | LVPR/G | |
| TAB3 | LQSR/G | |
| CASP10 | LVSR/G | |
| CILK1 | LISR/S | |
| ILDR2 | GASR/G LVSR/T GASR/G | |
| CZOŁG | HIPR/V |
Konkretnie przez onkogenną fuzję IAP2 -MALT1:
Inhibitory proteazy
Ponieważ aktywność proteazy MALT1 jest obiecującym celem terapeutycznym, przeprowadzono kilka różnych badań przesiewowych, które dały różne typy inhibitorów proteazy. Istnieje aktywna konkurencja między wieloma firmami farmaceutycznymi i niezależnymi grupami badawczymi w opracowywaniu leków przeciwko aktywności proteazy MALT1.
- Inhibitor miejsca aktywnego na bazie peptydu substratowego : początkowo opisany z inhibitorem metakaspazy VRPR-fmk. Inni opracowali inhibitory peptydowe oparte na optymalnej sekwencji peptydowej (LVSR) lub dalszych modyfikacjach chemicznych. Janssen Pharmaceutica prowadzi obecnie badanie kliniczne tej klasy inhibitorów.
- związki fenotiazyny , takie jak mepazyna i chloropromazyna (które były stosowane klinicznie w stanach neurologicznych / psychologicznych), są allosterycznymi inhibitorami aktywności proteazy MALT1.
- Biperyden , podobnie jak fenotiazyny, działa jako inhibitor proteazy MALT1 i wykazuje obiecujące wyniki w walce z rakiem trzustki .
- Podejście oparte na modelowaniu molekularnym doprowadziło do opracowania małocząsteczkowego inhibitora miejsca aktywnego MI-2.
- Analogi β-Lapachone zostały zidentyfikowane jako inhibitory proteazy MALT1.
- Wykazano, że chinolinowe i tiazolopirydynowe allosteryczne inhibitory proteazy MALT1 działają w mysich modelach chorób.
- metabolity wtórne (oksepinochromenony) z grzyba Dictyosporium wykazują aktywność hamującą proteazę MALT1.
- Novartis opracowuje inhibitory proteazy MALT1 będące pochodną pirazolopirymidyny .
- VIB opracowuje inhibitory proteazy MALT1 we współpracy z Centrum Projektowania i Odkrywania Leków (CD3) z siedzibą w Leuven
- AstraZeneca opracowuje inhibitory proteazy MALT1.
- Lupin i AbbVie opracowują inhibitory proteazy MALT1.
- Terapia Chordia rozpoczyna badanie kliniczne z inhibitorem proteazy MALT1 w 2020 roku
Zobacz też
Dalsza lektura
- Bertoni F, Cavalli F, Cotter FE, Zucca E (2003). „Zmiany genetyczne leżące u podstaw patogenezy chłoniaka MALT”. Hematol. J. _ 3 (1): 10–3. doi : 10.1038/sj.thj.6200146 . PMID 11960389 .
Linki zewnętrzne
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q9UDY8 (białko translokacji chłoniaka tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową 1) w PDBe-KB .
|
Galeria PDB
| |
|---|---|
|
