MRI gazu ksenonowego

Ksenon Xe 129 hiperpolaryzowany
Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Xenoview
Dane licencyjne	US DailyMed : Xenon Xe 129 ;
Kod ATC	Nic;
Status prawny
Status prawny	USA : tylko ℞ ;
Identyfikatory
Numer CAS	13965-99-6;
Identyfikator klienta PubChem	10290811;
UNII	726Q6M95ZA;
KEGG	D12496;

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ( MRI ) hiperpolaryzowanego gazu ¹²⁹ Xe jest techniką obrazowania medycznego stosowaną do wizualizacji anatomii i fizjologii obszarów ciała, które są trudne do zobrazowania za pomocą standardowego protonowego rezonansu magnetycznego. W szczególności płuco, które nie ma znacznej gęstości protonów, jest szczególnie przydatne do wizualizacji za pomocą ¹²⁹ Xe. Ta technika jest obiecująca jako technologia wczesnego wykrywania przewlekłych chorób płuc oraz technika obrazowania procesów i struktur zależnych od rozpuszczonych gazów. ¹²⁹ Xe to stabilny, naturalnie występujący izotop ksenonu z 26,44% obfitością izotopów. Jest to jeden z dwóch izotopów Xe, wraz z ¹³¹ Xe, który ma niezerowy spin , co pozwala na rezonans magnetyczny . ¹²⁹ Xe jest używany do MRI, ponieważ jego duża chmura elektronów umożliwia hiperpolaryzację i szeroki zakres przesunięć chemicznych. Hiperpolaryzacja tworzy sygnał o dużym natężeniu, a szeroki zakres przesunięć chemicznych pozwala określić, kiedy ¹²⁹ Xe wiąże się z cząsteczkami takimi jak hemoglobina. ¹²⁹ Xe jest preferowany w stosunku do ¹³¹ Xe w MRI, ponieważ ¹²⁹ Xe ma spin 1/2 (w porównaniu do 3/2 dla ¹³¹ Xe), dłuższy T1 i 3,4 razy większy współczynnik żyromagnetyczny (11,78 MHz/T).

Używa

Zastosowania medyczne

Xenon Xe 129 hyperpolarized, sprzedawany pod marką Xenoview , to hiperspolaryzowany środek kontrastowy wskazany do stosowania w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do oceny wentylacji płuc i zatwierdzony dla osób w wieku 12 lat i starszych.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uważa, że jest to lek pierwszej klasy .

Historia

Hiperpolaryzację ¹²⁹ Xe uzyskuje się poprzez pompowanie optyczne z wymianą spinu , technikę opracowaną przez Grovera i in. w 1978 i udoskonalony przez Happera i in. w 1984 r. Kwantyfikacja ¹²⁹ Xe została po raz pierwszy opisana w 1982 r. przez Bhaskara i wsp. Zastosowanie hiperspolaryzowanego gazu ¹²⁹ Xe w MRI ex-vivo zostało po raz pierwszy opisane przez Alberta i in. w 1994 r. przy użyciu wyciętych płuc szczurów. Pierwsze badania in vivo na ludziach z użyciem ¹²⁹ Xe MRI zostały opublikowane przez Muglera i in. w 1997.

¹²⁹ Xe MRI w dużej mierze zaczął zastępować MRI gazu ³ He, bardzo podobną technologię, która wykorzystuje hiperspolaryzowane cząsteczki ³ He zamiast ¹²⁹ Xe. Grossmana i in. rozpoczął próby kliniczne ^3He MRI na ludziach w 1996 roku. ³ Pierwotnie był reklamowany jako lepszy gaz do MRI gazu hiperspolaryzowanego, ponieważ jest bardziej polaryzowalny i nie ma wpływu na organizm. Jednak ^3He jest głównie wytwarzany w wyniku rozpadu beta trytu ( ³ H), który jest produktem produkcji głowic jądrowych. Ponadto ³ He jest szeroko stosowany przez armię amerykańską do wykrywania przemycanego plutonu. Ta kombinacja rosnącego niedoboru i rosnącego popytu sprawiła, że ³ He jest bardzo drogi, do ponad 1000 USD za litr.

Bezpieczeństwo

¹²⁹ Xe jest obojętną, nieradioaktywną, nietoksyczną i nieteratogenną cząsteczką, która nie wykazała żadnych znaczących negatywnych skutków zdrowotnych po wdychaniu do obrazowania MR. Jednym z potencjalnych obszarów zainteresowania są ¹²⁹ Xe podczas wdychania dużej objętości. Ksenon wykazuje rozpuszczalność we krwi i tkankach, co umożliwia mu dyfuzję przez błonę płucną i oddziaływanie na układ nerwowy. Minimalne stężenie pęcherzykowe dla 50% odpowiedzi ruchowej, której należy zapobiec (MAC), wynosi 0,71 i nie jest osiągane podczas obrazowania. Dalsze badania wykazały, że po rozpuszczeniu we krwi zapewnia dobrą stabilność krążenia i nie wpływa na temperaturę ciała.

Hiperpolaryzacja

Przy przykładaniu zewnętrznego pola magnetycznego do gazu połowa spinów jądrowych atomów gazu jest skierowana w kierunku pola magnetycznego , a druga połowa w kierunku przeciwnym. Nieco bardziej korzystne energetycznie jest wyrównanie z polem magnetycznym, co oznacza, że jeden ze stanów spinowych nieznacznie przewyższa drugi. Ten nadmiar oznacza, że dwa stany spinowe nie znoszą się całkowicie, tworząc sygnał magnetyczny, który można zaobserwować za pomocą MRI. Jednak dla tradycyjnego ¹ H MRI, tylko około 4 ppm stanów wirowania nie anuluje się, więc sygnał nie jest szczególnie silny. Oznacza to, że można zobaczyć tylko obszary o dużej gęstości protonów, takie jak tkanka mięśniowa. Hiperpolaryzacja to sposób na odwrócenie większej liczby atomów w celu uzyskania tego samego stanu spinowego, tak aby mniej stanów spinowych znosiło się nawzajem. W przypadku ^{129 Xe prowadzi to do} poprawy siły sygnału o 10 ⁴ -10 ^{5 .}

Transfer polaryzacji

Hiperpolaryzacja ¹²⁹ Xe jest zwykle przeprowadzana za pomocą pompowania optycznego z wymianą spinu (SEOP) przy użyciu światła spolaryzowanego kołowo w celu dodania momentu pędu atomom. Jednak spolaryzowane światło nie może bezpośrednio przenosić momentu pędu na jądra gazu, dlatego jako pośrednik stosuje się atom metalu alkalicznego. Rubid jest często używany do osiągnięcia tego celu, gdzie spolaryzowane światło jest dostrojone, aby zapewnić dokładnie niezbędną energię do wzbudzenia elektronu walencyjnego rubidu . Proces ten nazywany jest pompowaniem optycznym. W kolejnym kroku, wymianie spinu, do układu wprowadzane są jądra gazu, które zderzają się z rubidem. Otrzymują moment pędu w zderzeniach z elektronami walencyjnymi rubidu, który dzięki zachowaniu momentu pędu ma ten sam kierunek co rubid. Dlatego ¹²⁹ Xe ulega hiperpolaryzacji, ponieważ występuje duży nadmiar jednego stanu spinowego w porównaniu z drugim. Następnie ¹²⁹ Xe, ponownie polaryzuje rubid i cykl trwa.

Wymagane modyfikacje konwencjonalnego MRI

Tradycyjne skanery MR muszą zostać zmodyfikowane, aby wykryć ¹²⁹ Xe, ponieważ ¹²⁹ Xe ma niższy współczynnik żyromagnetyczny wynoszący 11,77 MHz/T w porównaniu do protonów, 42,5 MHz/T. Zatem częstotliwość Larmora ¹²⁹ Xe jest znacznie niższa, co jest trudne do wykrycia za pomocą konwencjonalnych wąskopasmowych wzmacniaczy RF ustawionych na częstotliwość Larmora protonu . Dlatego wymagany jest szerokopasmowy wzmacniacz RF , zarówno do wzbudzenia, jak i odbioru. Dodatkowo sekwencja impulsów musi uwzględniać różnicę w protonach spolaryzowanych termicznie i spolaryzowanych ¹²⁹ Xe. W protonowym MRI typowa sekwencja impulsów obejmowałaby odwrócenie o 90°, a następnie podłużną relaksację T1 względem zewnętrznego pola magnetycznego. Relaksacja T1 w hiperspolaryzowanym gazie obejmuje zanik namagnesowania, a nie powrót do zewnętrznego pola magnetycznego, jak w protonach spolaryzowanych termicznie. Dlatego po odwróceniu o 90 ° podłużna relaksacja jąder hiperspolaryzowanego gazu jest pomijalna, przez co namagnesowanie podłużne pozostaje zerowe po odwróceniu. W rezultacie tradycyjne impulsy RF 90° i 180° nie są pożądane. Impuls RF o niskim kącie jest zatem używany do usunięcia tylko części całkowitego dostępnego namagnesowania hiperspolaryzowanego ¹²⁹ Xe gaz. Daje to porównywalne podłużne namagnesowanie między protonami a ¹²⁹ Xe. Ponadto, ponieważ obraz musi być uzyskany podczas wstrzymania oddechu, do odpowiedniego próbkowania przestrzeni k stosuje się szybkie sekwencje impulsów lub echa o szybkim gradiencie.

Warto zauważyć, że istnieje duża ilość ruchu, gdy płuca rozszerzają się i kurczą. Ten ruch uniemożliwia uzyskanie wysokiej jakości obrazu. Aby złagodzić ten problem, pełne skanowanie musi zostać wykonane w ciągu 10-15 sekund wstrzymania oddechu, więc ¹²⁹ Xe MRI gazu mają czasami niższą rozdzielczość niż standard kliniczny. Dodatkowo innym ograniczeniem jest to, że odwrócenie protonów z gradientem B1 następuje przy około jednej czwartej prędkości protonowego MRI. Dzieje się tak z powodu różnicy między częstotliwościami Larmora. Ostatecznie ograniczenia czasowe tych obrazów wymagają różnych i nowatorskich projektów sekwencji MRI .

Aplikacje

MRI wentylacji

Po wdychaniu przez pacjenta hiperspolaryzowanego gazu, gaz przechodzi przez drogi oddechowe w płucach. W zdrowym płucu gaz może przemieszczać się w płucach. Jednak w przypadku choroby, która blokuje drogi oddechowe, takiej jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), astma i mukowiscydoza, hiperspolaryzowany gaz nie jest w stanie dotrzeć do pewnych obszarów w płucach. Zatem obraz ważony gęstością spinową będzie generował wysokie sygnały z obszarów normalnych i niskie sygnały z obszarów chorych. ³ Pierwotnie był używany do tego typu obrazów, ale ostatnio nastąpiła zmiana w kierunku ¹²⁹ Xe ze względu na dostępność i niższą cenę. Hyperpolarized ³ W przeszłości generował lepsze obrazy, ponieważ hiperpolaryzacja jest łatwiejsza, ale obecna technologia poprawiła polaryzację gazu ¹²⁹ Xe do punktu, w którym jakość obrazu jest podobna. Co więcej, ¹²⁹ Xe jest bardziej wrażliwy na przeszkody, ponieważ jest większym atomem niż ³ He. Ponadto zwiększona wdychana objętość ¹²⁹ Xe skutkuje porównywalnym SNR do tego z ³ He, do 1 vs 0,1-0,3 litra.

MRI dyfuzyjne

Dyfuzyjny MRI obejmuje obliczenie pozornego współczynnika dyfuzji (ADC) hiperspolaryzowanego gazu. Gradienty uczulające na dyfuzję są stosowane w celu wywołania tłumienia opartego na dyfuzji w celu obliczenia ADC. Te gradienty mają powiązaną wartość b, która reprezentuje siłę i czas trwania gradientów. Do obliczenia ADC stosuje się co najmniej 2 różne gradienty wartości b. ADC dostarcza informacji o tym, jak struktura płuc ogranicza dyfuzję hiperspolaryzowanego gazu. Wartość ADC wzrasta w obszarach o zwiększonej przestrzeni. Na przykład w zdrowych płucach ADC przy użyciu ¹²⁹ Xe może wynosić około 0,04 ^cm2 /s, podczas gdy ADC dla ¹²⁹ Xe na otwartej przestrzeni może wynosić około 0,14 cm ² /s. W rozedmie płuc, gdy struktury pęcherzyków płucnych powiększają się, gaz może swobodniej dyfundować, co skutkuje wyższym ADC w porównaniu z normalnymi regionami dostarczającymi informacji o obszarach chorobowych. Ostatecznie jest to nowatorska metoda obrazowania możliwa dzięki ¹²⁹ Xe MRI, a jej zastosowanie jest badane w przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, astmy, mukowiscydozy, COVID-19 i innych chorób.

Ciśnienie parcjalne tlenu

Relaksacja podłużna (T1) hiperspolaryzowanego gazu jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia tlenu w płucach. Interakcja tlenu paramagnetycznego znacznie skraca czas relaksacji, co daje wgląd w ciśnienie parcjalne tlenu (pO ₂ ) w obszarach płuc. Ponadto na podstawie tych obrazów można obliczyć stosunek wentylacji do perfuzji. Większość badań wykorzystywała ³ He, ale ulepszona technologia pozwoliła na uzyskanie porównywalnych wyników przy użyciu ¹²⁹ Xe. Jednak ze względu na wychwyt ¹²⁹ Xe jego relaksacja jest znacznie szybsza niż ³ Nieuwzględniony powoduje wyższe pozorne pO _{2 .}

Badania

Xe Gas MRI zdrowych i chorych płuc. Kolory pokazują różne intensywności gazu Xe.

¹²⁹ Xe gas MRI jest badany jako test diagnostyczny dla chorób układu oddechowego, takich jak POChP , astma i rozedma płuc . Obecnie do określenia stanu wydolności płuc stosuje się spirometryczne badania czynnościowe płuc. Jest to jednak dość podstawowa, globalna ocena czynności płuc, która nie dostarcza konkretnych informacji na temat budowy i fizjologii płuc. W celu uzyskania informacji strukturalnych najczęściej stosuje się rentgenowską tomografię komputerową , ale naraża ona pacjenta na wysokie dawki promieniowania jonizującego i nie dostarcza żadnych informacji funkcjonalnych Konwencjonalny ^1H MRI nie jest skuteczny w przestrzeni powietrznej płuc ze względu na minimalną gęstość protonów . ¹²⁹ Xe gas MRI dostarcza szczegółowych, konkretnych informacji na temat struktury i funkcji płuc, których nie można bezpiecznie ani wydajnie uzyskać za pomocą istniejących technologii.

Zatwierdzenie przez FDA

¹²⁹ Xe Gas MRI ukończył badania kliniczne fazy I, II i III, prowadzone przez firmę Polarean, Inc. Ksenon ma właściwości znieczulające, gdy jest dostarczany w dużej dawce; dlatego jest badany nie jako urządzenie, ale jako lek. To rozróżnienie znacznie spowolniło przyjęcie ¹²⁹ Xe w klinice, ale jest ważne dla zagwarantowania bezpieczeństwa. W październiku 2020 roku Polarean złożył wniosek o zatwierdzenie, ale FDA odrzuciła ich NDA. Od tego czasu firma Polarean ponownie przesłała swoje zgłoszenie, a następna runda opinii jest planowana na początek 2021 r. Ostatecznie większość przyszłej użyteczności ¹²⁹ Xe Gas MRI będzie zależeć od uzyskania zgody FDA.

Wizualizacja tkanek innych niż płuca

¹²⁹ Xe jest najczęściej używany do wizualizacji płuc, ponieważ jest gazem. Jednak małe pęcherzyki gazu ksenonowego są w stanie rozpuścić się w krwioobiegu w pęcherzykach płucnych. Gdy te bąbelki przemieszczają się po ciele, można je wykorzystać do uzyskania wglądu w inne obszary ciała. ¹²⁹ Xe jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg, umożliwiając nowatorskie badanie perfuzji mózgu.r

Poprawa stopnia hiperpolaryzacji

Używanie hiperspolaryzowanego gazu do obrazowania płuc nie jest szczególnie nowatorskie, ponieważ użycie ³ He zostało ustalone na początku XXI wieku. ³ Został pierwotnie wybrany, ponieważ łatwo ulegał hiperpolaryzacji w bardzo dużym stopniu, a zatem generował bardzo silny sygnał. Ostatnio ulepszenia technik hiperpolaryzacji umożliwiły wygenerowanie bardziej hiperspolaryzowanego ¹²⁹ Xe, umożliwiając generowanie obrazów porównywalnych z ³ He.