MSH2

MSH2
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, mutS homolog 2, COCA1, FCC1, HNPCC, HNPCC1, LCFS2, hMMRCS2, MSH-2
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko naprawy niedopasowania DNA Msh2, znane również jako MutS homolog 2 lub MSH2 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen MSH2 , który znajduje się na chromosomie 2 . MSH2 jest genem supresorowym guza , a dokładniej genem opiekuna , który koduje białko naprawy niedopasowań DNA (MMR), MSH2, które tworzy heterodimer z MSH6 , tworząc ludzki kompleks naprawy niedopasowań MutSα. Dimeryzuje również z MSH3 tworząc kompleks naprawczy DNA MutSβ. MSH2 bierze udział w wielu różnych formach naprawy DNA , w tym w naprawie sprzężonej z transkrypcją , rekombinacji homologicznej i naprawie przez wycinanie zasad .

Mutacje w genie MSH2 są związane z niestabilnością mikrosatelitarną i niektórymi nowotworami, zwłaszcza z dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego (HNPCC). Odkryto co najmniej 114 mutacji powodujących choroby w tym genie.

Znaczenie kliniczne

Dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC), czasami określany jako zespół Lyncha, jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący , gdzie dziedziczenie tylko jednej kopii zmutowanego genu naprawy niedopasowania wystarcza do wywołania fenotypu choroby . Mutacje w genie MSH2 odpowiadają za 40% zmian genetycznych związanych z tą chorobą i są główną przyczyną, razem z mutacjami MLH1. Mutacje związane z HNPCC są szeroko rozpowszechnione we wszystkich domenach MSH2, a hipotetyczne funkcje tych mutacji oparte na strukturze krystalicznej MutSα obejmują interakcje białko-białko , stabilność , regulacja allosteryczna , interfejs MSH2-MSH6 i wiązanie DNA . Mutacje w MSH2 i innych genach naprawy niedopasowań powodują, że uszkodzenia DNA nie są naprawiane, co skutkuje wzrostem częstotliwości mutacji. Te mutacje narastają przez całe życie człowieka, które inaczej by nie wystąpiły, gdyby DNA zostało odpowiednio naprawione.

Niestabilność mikrosatelitarna

Żywotność genów MMR, w tym MSH2 , można śledzić za pomocą niestabilności mikrosatelitarnej , testu biomarkerów, który analizuje powtórzenia krótkich sekwencji, które są bardzo trudne do replikacji przez komórki bez funkcjonującego systemu naprawy niedopasowań. Ponieważ te sekwencje różnią się w populacji, rzeczywista liczba kopii krótkich powtórzeń sekwencji nie ma znaczenia, tylko to, że liczba, którą posiada pacjent, jest stała w różnych tkankach iw czasie. Zjawisko to występuje, ponieważ sekwencje te są podatne na błędy kompleksu replikacyjnego DNA, które następnie muszą zostać naprawione przez geny naprawy niedopasowań. Jeśli te nie działają, z czasem wystąpią duplikacje lub delecje tych sekwencji, co prowadzi do różnej liczby powtórzeń u tego samego pacjenta.

71% pacjentów z HNPCC wykazuje niestabilność mikrosatelitarną. Metody wykrywania niestabilności mikrosatelitarnej obejmują reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) i metody immunohistochemiczne (IHC), sprawdzanie łańcucha polimerazy DNA i badanie immunohistochemiczne poziomów białek naprawiających niedopasowania. „Obecnie istnieją dowody na to, że uniwersalne testy MSI, rozpoczynające się od testów MSI opartych na IHC lub PCR, są opłacalne, czułe, specyficzne i ogólnie powszechnie akceptowane”.

Rola w naprawie niezgodności

U eukariontów, od drożdży po ludzi, MSH2 dimeryzuje z MSH6, tworząc kompleks MutSα, który bierze udział w naprawie niedopasowania zasad i krótkich pętlach insercji/delecji. Heterodimeryzacja MSH2 stabilizuje MSH6, który nie jest stabilny ze względu na jego nieuporządkowaną domenę na końcu N. I odwrotnie, MSH2 nie ma sekwencji lokalizacji jądrowej ( NLS ), więc uważa się, że MSH2 i MSH6 dimeryzują w cytoplazmie , a następnie są importowane do jądra razem. W dimerze MutSα MSH6 oddziałuje z DNA w celu rozpoznania niedopasowania, podczas gdy MSH2 zapewnia stabilność wymaganą przez MSH6. MSH2 można importować do jądra bez dimeryzacji do MSH6, w tym przypadku MSH2 jest prawdopodobnie dimeryzowany do MSH3, tworząc MutSβ. MSH2 ma dwie domeny oddziałujące z MSH6 w heterodimerze MutSα, domenę oddziałującą z DNA i domenę ATPazy.

Dimer MutSα skanuje dwuniciowy DNA w jądrze w poszukiwaniu niedopasowanych zasad. Kiedy kompleks go znajdzie, naprawia mutację w ATP . Domena MSH2 MutSα preferuje ADP od ATP, a domena MSH6 preferuje coś przeciwnego. Badania wykazały, że MutSα skanuje tylko DNA z domeną MSH2 zawierającą ADP, podczas gdy domena MSH6 może zawierać ADP lub ATP. Następnie MutSα łączy się z MLH1 w celu naprawy uszkodzonego DNA.

MutSβ powstaje, gdy MSH2 tworzy kompleksy z MSH3 zamiast MSH6. Ten dimer naprawia dłuższe pętle wstawiania/usuwania niż MutSα. Ze względu na naturę mutacji, które naprawia ten kompleks, prawdopodobnie jest to stan MSH2, który powoduje fenotyp niestabilności mikrosatelitarnej. Duże insercje i delecje DNA wewnętrznie wyginają podwójną helisę DNA. Dimer MSH2/MSH3 może rozpoznać tę topologię i zainicjować naprawę. Mechanizm, dzięki któremu rozpoznaje mutacje, jest również inny, ponieważ oddziela dwie nici DNA, czego MutSα nie robi.

Interakcje

Wykazano, że MSH2 wchodzi w interakcje z:

• ATR ,
• BRCA1 ,
• CZEK2 ,
• EXO1 ,
• MAKS ,
• MSH3 ,
• MSH6 i
• s53 .

Epigenetyczne niedobory MSH2 w raku

Wydaje się, że uszkodzenie DNA jest główną przyczyną raka, a braki w ekspresji genów naprawy DNA wydają się leżeć u podstaw wielu form raka. Jeśli naprawa DNA jest niewystarczająca, uszkodzenia DNA mają tendencję do kumulowania się. Takie nadmierne uszkodzenia DNA mogą zwiększać mutacje z powodu podatnej na błędy syntezy translezji i podatnej na błędy naprawy (patrz np. łączenie końców za pośrednictwem mikrohomologii ). Podwyższone uszkodzenie DNA może również zwiększać epigenetyczne z powodu błędów podczas naprawy DNA. Takie mutacje i zmiany epigenetyczne mogą powodować raka .

Zmniejszenie ekspresji genów naprawy DNA (zwykle spowodowane zmianami epigenetycznymi) jest bardzo częste w nowotworach i zwykle znacznie częstsze niż defekty mutacyjne w genach naprawy DNA w nowotworach. (Patrz Częstości epimutacji w genach naprawy DNA .) W badaniu MSH2 w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) nie znaleziono mutacji, podczas gdy 29% NSCLC miało epigenetyczną redukcję ekspresji MSH2 . W ostrej białaczce limfoblastoidalnej (ALL), nie znaleziono mutacji MSH2, podczas gdy 43% pacjentów z ALL wykazywało metylację promotora MSH2, a 86% pacjentów z nawrotem ALL miało metylację promotora MSH2. Wystąpiły jednak mutacje w czterech innych genach u pacjentów z ALL, które destabilizowały białko MSH2 i były one wadliwe u 11% dzieci z ALL i 16% dorosłych z tym rakiem.

Metylacja regionu promotora genu MSH2 jest skorelowana z brakiem ekspresji białka MSH2 w raku przełyku, w niedrobnokomórkowym raku płuca iw raku jelita grubego . Te korelacje sugerują, że metylacja regionu promotora MSH2 zmniejsza ekspresję białka MSH2. Taka metylacja promotora zmniejszyłaby naprawę DNA w czterech szlakach, w których uczestniczy MSH2: naprawa niedopasowania DNA , naprawa sprzężona z transkrypcją, rekombinacja homologiczna i naprawa przez wycięcie zasad . Takie zmniejszenie naprawy prawdopodobnie pozwala na akumulację nadmiaru uszkodzeń DNA i przyczynia się do karcynogenezy .

Częstotliwości metylacji promotora MSH2 w kilku różnych nowotworach przedstawiono w tabeli.

Metylacja promotora MSH2 w sporadycznych nowotworach

Rak	Częstotliwość metylacji promotora MSH2	Ref.
Ostra białaczka limfoblastyczna	43%
Nawrót Ostra białaczka limfoblastyczna	86%
Rak nerkowokomórkowy	51–55%
Rak płaskonabłonkowy przełyku	29–48%
Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi	27–36%
Niedrobnokomórkowego raka płuca	29–34%
Rak wątrobowokomórkowy	10–29%
Rak jelita grubego	3–24%
Mięsak tkanek miękkich	8%

Zobacz też

• Naprawa niedopasowania # homologi MutS

Dalsza lektura

•   Jiricny J (1994). „Rak okrężnicy i naprawa DNA: czy niedopasowania spotkały się z dopasowaniem?”. Trendy Genet . 10 (5): 164-8. doi : 10.1016/0168-9525(94)90093-0 . PMID 8036718 .
•   Fishel R, Wilson T (1997). „Homologi MutS w komórkach ssaków”. bież. Opinia. Genet. Dev . 7 (1): 105–13. doi : 10.1016/S0959-437X(97)80117-7 . PMID 9024626 .
•   Lothe RA (1997). „Niestabilność mikrosatelitarna w ludzkich guzach litych”. Medycyna molekularna dzisiaj . 3 (2): 61–8. doi : 10.1016/S1357-4310(96)10055-1 . PMID 9060003 .
•    Peltomäki P, de la Chapelle A (1997). „Mutacje predysponujące do dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością”. adw. Rak Res . Postępy w badaniach nad rakiem. 71 : 93–119. doi : 10.1016/S0065-230X(08)60097-4 . ISBN 9780120066711 . PMID 9111864 .
•    Papadopoulos N, Lindblom A (1997). „Molekularne podstawy HNPCC: mutacje genów MMR”. Szum. Mutacja . 10 (2): 89–99. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:2<89::AID-HUMU1>3.0.CO;2-H . PMID 9259192 . S2CID 6799575 .
•   Kauh J, Umbreit J (2004). „Profilaktyka raka jelita grubego”. Aktualne problemy z rakiem . 28 (5): 240–64. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.004 . PMID 15375803 .
•    Warusavitarne J, Schnitzler M (2007). „Rola chemioterapii w niestabilnym mikrosatelitarnie (MSI-H) raku jelita grubego”. International Journal of Colorectal Disease . 22 (7): 739–48. doi : 10.1007/s00384-006-0228-0 . PMID 17109103 . S2CID 6460105 .
•   Wei Q, Xu X, Cheng L i in. (1995). „Jednoczesna amplifikacja czterech genów naprawy DNA i beta-aktyny w ludzkich limfocytach metodą multipleksowej odwrotnej transkryptazy-PCR”. Rak Res . 55 (21): 5025–9. PMID 7585546 .
•   Wilson TM, Ewel A, Duguid JR i in. (1995). „Różnicowa ekspresja komórkowa ludzkiego enzymu naprawczego MSH2 w jelicie cienkim i grubym”. Rak Res . 55 (22): 5146–50. PMID 7585562 .
•   Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P (1995). „Izolacja heterodimeru hMSH2-p160, który przywraca naprawę niedopasowania DNA do komórek nowotworowych”. nauka . 268 (5219): 1909–12. Bibcode : 1995Sci...268.1909D . doi : 10.1126/science.7604264 . PMID 7604264 .
•   Kolodner RD, Hall NR, Lipford J i in. (1995). „Struktura ludzkiego locus MSH2 i analiza dwóch rodzin Muir-Torre pod kątem mutacji msh2”. Genomika . 24 (3): 516–26. doi : 10.1006/geno.1994.1661 . PMID 7713503 .
•    Wijnen J, Vasen H, Khan PM i in. (1995). „Siedem nowych mutacji w hMSH2, genie HNPCC, zidentyfikowanych przez denaturującą elektroforezę w gradiencie żelowym” . Jestem. J. Hum. Genet . 56 (5): 1060-6. PMC 1801472 . PMID 7726159 .
•   Mary JL, Biskup T, Kolodner R i in. (1995). „Analiza mutacji genu hMSH2 ujawnia delecję trzech par zasad w rodzinie predysponowanej do rozwoju raka jelita grubego”. Szum. Mol. Genet . 3 (11): 2067–9. PMID 7874129 .
•   Fishel R, Ewel A, Lescoe MK (1994). „Oczyszczone ludzkie białko MSH2 wiąże się z DNA zawierającym niedopasowane nukleotydy”. Rak Res . 54 (21): 5539–42. PMID 7923193 .
•   Fishel R, Ewel A, Lee S i in. (1994). „Wiązanie niedopasowanych sekwencji DNA mikrosatelitarnego przez ludzkie białko MSH2”. nauka . 266 (5189): 1403–5. Bibcode : 1994Sci...266.1403F . doi : 10.1126/science.7973733 . PMID 7973733 .
•   Liu B, Parsons RE, Hamilton SR i in. (1994). „Mutacje hMSH2 w dziedzicznych rodzajach raka jelita grubego niezwiązanych z polipowatością”. Rak Res . 54 (17): 4590–4. PMID 8062247 .
•   Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•    Fishel R, Lescoe MK, Rao MR i in. (1994). „Homolog genu ludzkiego mutatora MSH2 i jego związek z dziedzicznym rakiem okrężnicy niezwiązanym z polipowatością”. komórka . 77 (1): 167–169. doi : 10.1016/0092-8674(94)90306-9 . PMID 8156592 . S2CID 45905483 .
•   Fishel R, Lescoe MK, Rao MR i in. (1994). „Homolog genu ludzkiego mutatora MSH2 i jego związek z dziedzicznym rakiem okrężnicy niezwiązanym z polipowatością” . komórka . 75 (5): 1027–38. doi : 10.1016/0092-8674(93)90546-3 . PMID 8252616 .

Linki zewnętrzne

• MutS+Homolog+2+Protein w Amerykańskiej Narodowej Bibliotece Medycznej Medical Subject Headings (MeSH)