Nagroda za stymulację mózgu

Nagroda za stymulację mózgu ( BSR ) to przyjemne zjawisko wywoływane przez bezpośrednią stymulację określonych obszarów mózgu, pierwotnie odkryte przez Jamesa Oldsa i Petera Milnera . BSR może służyć jako solidne operanta . Ukierunkowana stymulacja aktywuje obwody układu nagrody i ustanawia nawyki reagowania podobne do tych ustanowionych przez naturalne nagrody , takie jak jedzenie i seks. Eksperymenty na BSR wkrótce wykazały, że stymulacja bocznego podwzgórza , wraz z innymi obszarami mózgu związanymi z naturalną nagrodą, była zarówno nagradzająca, jak i motywująca. Elektryczna stymulacja mózgu i wewnątrzczaszkowe zastrzyki z leków wywołują silne uczucie nagrody dzięki stosunkowo bezpośredniej aktywacji obwodów nagrody. Uważa się, że ta aktywacja jest bardziej bezpośrednia niż nagrody wytwarzane przez naturalne bodźce, ponieważ sygnały te na ogół przechodzą przez bardziej pośrednie obwodowe . BSR wykryto u wszystkich badanych kręgowców, w tym u ludzi, i dostarczyło ono przydatnego narzędzia do zrozumienia, w jaki sposób naturalne nagrody są przetwarzane przez określone regiony i obwody mózgu, a także neuroprzekaźnictwo związane z systemem nagrody.

Samostymulacja wewnątrzczaszkowa ( ICSS ) to metoda warunkowania instrumentalnego stosowana do wytwarzania BSR w warunkach eksperymentalnych. ICSS zazwyczaj obejmuje osoby ze stałymi implantami elektrod w jednym z kilku obszarów mózgu, o których wiadomo, że wytwarzają BSR po stymulacji. Badani są szkoleni, aby stale reagować na stymulację elektryczną tego obszaru mózgu. Badania ICSS były szczególnie przydatne do badania wpływu różnych manipulacji farmakologicznych na wrażliwość na nagrodę. ICSS został wykorzystany jako środek do oceny uzależnienia od narkotyków wielu klas, w tym tych, które działają na neuroprzekaźnictwo monoaminergiczne, opioidowe i cholinergiczne. Dane te dobrze korelują z wynikami samopodawania dotyczących uzależniających właściwości leków.

Historia

W 1953 roku James Olds i Peter Milner z McGill University zaobserwowali, że szczury wolały wracać do obszaru aparatu testowego, gdzie otrzymywały bezpośrednią stymulację elektryczną do obszaru przegrody mózgowej. Z tej demonstracji Olds i Milner wywnioskowali, że stymulacja była satysfakcjonująca, a poprzez kolejne eksperymenty potwierdzili, że mogą trenować szczury do wykonywania nowych zachowań, takich jak naciskanie dźwigni, w celu otrzymywania krótkich ciągów impulsów stymulacji mózgu. Olds i Milner odkryli mechanizmy nagrody w mózgu zaangażowane w wzmocnienie pozytywne, a ich eksperymenty doprowadziły do wniosku, że stymulacja elektryczna może służyć jako wzmocnienie instrumentalne. Według BF Skinnera wzmocnienie instrumentalne występuje, gdy po zachowaniu następuje prezentacja bodźca i jest uważane za niezbędne do uczenia się nawyków reagowania. Ich odkrycie umożliwiło zrozumienie motywacji i wzmocnienia w kategoriach leżącej u ich podstaw fizjologii i doprowadziło do dalszych eksperymentów w celu określenia neuronalnej podstawy nagrody i wzmocnienia. Od pierwszego odkrycia zjawisko BSR wykazano u wszystkich badanych gatunków, a Robert Galbraith Heath podobnie wykazał, że BSR można zastosować u ludzi.

W jednym z często cytowanych przykładów, w 1972 roku pacjent Heatha, znany jako „B-19”, zgłaszał „uczucie przyjemności, czujności i ciepła” oraz „protestował za każdym razem, gdy odbierano mu jednostkę, błagając o samostymulację zaledwie kilku więcej razy". Wśród etyków wczesne eksperymenty z „bezpośrednią stymulacją mózgu” lub „psychochirurgią” były krytykowane jako „wątpliwe i niepewne (nawet) według wczorajszych standardów”. W przypadku opublikowanym w 1986 roku pacjentka, której dano możliwość samostymulacji w domu, w końcu ignorowała swoją rodzinę i higienę osobistą i spędzała całe dnie na autostymulacji elektrycznej. Zanim jej rodzina interweniowała, pacjentka rozwinęła otwartą ranę na palcu od wielokrotnego dostosowywania prądu.

Wzmocnienie stymulacji mózgu

Wczesne badania nad motywacyjnymi efektami stymulacji mózgu dotyczyły dwóch podstawowych pytań: 1. Które obszary mózgu można stymulować, aby wywołać postrzeganie nagrody? oraz 2. Jakie leki wpływają na odpowiedź na stymulację i poprzez jaki mechanizm? Badanie obwodów nagrody w mózgu ujawnia, że składa się on z rozproszonego, multisynaptycznego obwodu, który określa zarówno BSR, jak i naturalną funkcję nagrody. Naturalne popędy, które motywują i kształtują zachowanie, docierają do obwodów nagrody trans-synaptycznie poprzez peryferyjne zmysły wzroku, słuchu, smaku, węchu lub dotyku. Jednak eksperymentalnie indukowany BSR bardziej bezpośrednio aktywuje obwód nagrody i omija transdukcję przez obwodowe ścieżki czuciowe. Z tego powodu elektryczna stymulacja mózgu zapewnia narzędzie do identyfikacji obwodów nagrody w ośrodkowym układzie nerwowym z pewnym stopniem anatomicznej i neurochemicznej specyficzności. Badania obejmujące te dwie formy nagrody laboratoryjnej wykazały, że stymulacja szerokiego zakresu struktur limbicznych i międzymózgowiowych może być satysfakcjonująca, a także implikować zawierające dopaminę neurony mezolimbicznego układu dopaminowego w funkcji motywacyjnej. Motywacyjny efekt samostymulacji wewnątrzczaszkowej różni się znacznie w zależności od miejsca umieszczenia chirurgicznie wszczepionej elektrody podczas stymulacji elektrycznej, a zwierzęta będą pracować nad stymulacją różnych miejsc nerwowych w zależności od ich aktualnego stanu. Często zwierzęta, które pracują nad zainicjowaniem stymulacji mózgu, będą również pracować nad zakończeniem stymulacji.

Związek z naturalnymi nagrodami i popędami

Związek między BSR a naturalnymi nagrodami (np. pożywieniem, wodą i kopulacją) był od dawna dyskutowany, a większość wczesnych badań nad BSR skupiała się na ich podobieństwach i różnicach. BSR jest ułatwiony dzięki tej samej ścieżce wzmocnienia aktywowanej przez naturalne nagrody. Samostymulacja może wywierać silną aktywację ośrodkowych mechanizmów nagrody dzięki bardziej bezpośredniemu działaniu niż naturalne nagrody, które początkowo aktywują nerwy obwodowe . BSR do pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (MFB) za pomocą środków elektrycznych lub chemicznych aktywuje kluczowe elementy ścieżki nagrody, również aktywowane przez naturalne nagrody. Kiedy określone obszary podwzgórza są stymulowane elektrycznie, wywołuje to zachowania związane z nagrodą, takie jak reakcje związane z jedzeniem, piciem lub kopulacją.

Nagrody naturalne są związane ze stanem pozbawienia niezaspokojonych potrzeb lub pragnień (np. głodu). Stany te napędzają instynktowne, motywowane zachowania, takie jak konsumpcja żywności. Argumentowano, że tak nie jest w przypadku BSR, ponieważ nie spełnia ono wewnętrznej potrzeby związanej z przetrwaniem. BSR również w szczególności nie ma ustalonej reprezentacji neuronowej w pamięci, która w naturalny sposób ułatwia uczenie się oczekiwanej nagrody. Oba te efekty prowadzą do zmniejszonego wskaźnika odpowiedzi na BSR we wczesnych badaniach serii; jednak eksperymenty wykazały również, że wygasłe zachowanie można szybko przywrócić przez torującą , która odświeża krótkoterminowe skojarzenie związane z oczekiwaniem nagrody. Badania nad BSR wskazują, że wzmacniająca stymulacja mózgu może aktywować naturalne ścieżki związane z naturalnymi popędami, jak również stymulować ścieżki wzmacniające, które są zwykle aktywowane przez naturalne nagrody.

Siła napędu

Szczury będą naciskać dźwignie z szybkością kilku tysięcy reakcji na godzinę przez kilka dni w zamian za bezpośrednią elektryczną stymulację bocznego podwzgórza . Wiele badań wykazało, że szczury będą wykonywać wzmocnione zachowania z wyłączeniem wszystkich innych zachowań. Eksperymenty wykazały, że szczury rezygnują z jedzenia aż do śmierci głodowej w zamian za stymulację mózgu lub dożylną kokainę , gdy zarówno jedzenie, jak i stymulacja są oferowane jednocześnie przez ograniczony czas każdego dnia. Szczury będą również przekraczać naelektryzowane siatki, aby nacisnąć dźwignię, i są skłonne wytrzymać wyższy poziom wstrząsu, aby uzyskać stymulację elektryczną niż w celu zdobycia pożywienia.

Nasycenie

Eksperymenty z nasyceniem na szczurach wykazały, że BSR nie powoduje uczucia sytości. Olds wykazał, że ten brak nasycenia związany z BSR pozwala zwierzętom na samostymulację aż do całkowitego wyczerpania i że nasycenie zależy od miejsca stymulacji elektrycznej. W 48-godzinnym teście nasycenia szczury z podwzgórzowymi stymulowały się do wyczerpania i nie wykazywały wewnętrznych tendencji do nasycenia, podczas gdy elektrody dalekogłowe wykazywały radykalne spowolnienie samostymulacji po 4 do 8 godzinach. Nienasycenie BSR jest ściśle związane z siłą popędu. Podczas gdy naturalna nagroda, taka jak jedzenie, spotyka się z uczuciem sytości, BSR nie ma porównywalnego korelatu. Pozwala to na doświadczanie BSR w nieskończoność lub w przypadku ICSS, aż do wyczerpania.

Uzależnienie

Uzależnienie jest przewlekłym zaburzeniem mózgu polegającym na kompulsywnym zażywaniu i poszukiwaniu narkotyków, które utrzymuje się pomimo szkodliwego wpływu na różne aspekty życia, w tym zdrowie, relacje i pracę. Procedury laboratoryjne mogą ustanowić kompulsywne nawyki samodzielnego poszukiwania i przyjmowania, które kwalifikują się jako zachowania uzależniające. , że gryzonie i naczelne inne niż ludzie działają w sposób kompulsywny, aby otrzymać dożylne zastrzyki z stymulantów, a gdy dostęp do leków nie jest ograniczony, będą samodzielnie podawać leki aż do poważnej utraty wagi i śmierci. Podobnie jak w przypadku samopodawania, reagowanie na wewnątrzczaszkową stymulację mózgu ma wysoce kompulsywny składnik charakterystyczny dla stanu uzależnienia. Przypuszcza się, że BSR jest tak skuteczny w ustanawianiu kompulsywnych nawyków ze względu na bardziej bezpośrednią aktywację ścieżki nagrody, z pominięciem transmisji przez ścieżki sensoryczne w odpowiedzi na naturalne nagrody. Opóźnione wzmocnienie po reakcji na BSR zmniejsza siłę wzmocnienia tego zachowania i stopień jego kontynuacji. Jednosekundowe opóźnienie, na przykład, między naciśnięciem dźwigni a dostarczeniem nagrody (stymulacją) może zmniejszyć poziom reakcji. BSR oferuje wgląd w obwody nerwowe zaangażowane we wzmacnianie i zachowania kompulsywne.

Anatomia nagrody

Badania mapowania i zmian chorobowych w BSR zaprojektowano w celu określenia lokalizacji neuronów związanych z nagrodą, a także określenia ścieżek sygnałowych, na które bezpośrednio wpływa stymulacja mózgu. Miejsce samostymulacji wewnątrzczaszkowej prowadzi do zasadniczo różnych cech behawioralnych. Miejsca wzdłuż pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (MFB) przez boczne i tylne podwzgórze , brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) i do mostu są związane z najsilniejszymi efektami nagrody stymulacji.

Podwzgórze boczne

Boczne podwzgórze jest częścią podwzgórza, a stymulacja mózgu tego obszaru na poziomie pęczka przyśrodkowego przodomózgowia daje najwyższe wskaźniki odpowiedzi, a następnie najwyższą siłę nagrody u gryzoni. Uszkodzenia w tym regionie lub wzdłuż jego granicy powodują utratę pozytywnych zachowań popędowo-nagrodzonych, jak również wszystkich innych zachowań popędowych operantów.

Pęczek przyśrodkowy przodomózgowia

Pęczek przyśrodkowy przodomózgowia (MFB) jest lokalizacją najczęściej badanych miejsc nagrody za stymulację mózgu i składa się ze złożonej wiązki aksonów wystających z podstawowych obszarów węchowych i jąder przegrody . MFB nie jest jedynym podłożem anatomicznym odpowiedzialnym za wzmocnienie stymulacji mózgu; jest jednak głównym przewodem wstępującym włókien dopaminy i służy do przekazywania informacji z VTA do jądra półleżącego . W nagradzającym efekcie stymulacji MFB pośredniczy aktywacja mezokortykolimbicznego układu dopaminowego.

Szlak mezolimbiczny

Szlak mezolimbiczny łączy VTA z jądrem półleżącym . Jądro półleżące znajduje się w prążkowiu brzusznym i integruje informacje z korowych i limbicznych struktur mózgu, aby pośredniczyć w zachowaniach wzmacniających nagrodę. Jest głównym celem projekcji dopaminergicznych z VTA, grupy neuronów zlokalizowanych blisko linii środkowej na dnie śródmózgowia . VTA jest źródłem dopaminergicznych , które składają się na mezokortykolimbiczny układ dopaminowy.

Wykazano, że BSR powoduje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym, co występuje również w odpowiedzi na naturalne nagrody, takie jak jedzenie lub seks.

Aktywacja pośrednia

elektrofizjologiczne sugerują, że stymulacja MFB lub VTA nie aktywuje bezpośrednio neuronów dopaminergicznych w mezolimbicznej ścieżce nagrody. Dane te sugerują, że BSR jest ułatwione przez początkowe wzbudzenie zstępujących, mielinowanych neuronów, które następnie aktywują wznoszące się, niemielinizowane neurony VTA. Uważa się, że pobudzające, cholinergiczne sygnały wejściowe do VTA odgrywają rolę w tej pośredniej aktywacji, ale neuroanatomiczne składniki tego obwodu nie zostały jeszcze w pełni scharakteryzowane.

Procedury samostymulacji wewnątrzczaszkowej (ICSS).

Wstępny trening

Od początkowej demonstracji BSR przez Oldsa i Milnera eksperymenty na gryzoniach rejestrują reakcje ICSS w celu ilościowego określenia motywacji do otrzymania stymulacji. Pacjenci przechodzą operację stereotaktyczną w celu trwałego wszczepienia monopolarnej lub bipolarnej elektrody do pożądanego obszaru mózgu. Elektrody są podłączone do aparatu stymulującego w czasie eksperymentu.

Pierwsza część eksperymentu ICSS polega na szkoleniu badanych, aby reagowali na stymulację przy użyciu harmonogramu wzmacniania o stałym stosunku 1 (FR-1) (1 odpowiedź = 1 nagroda). W eksperymentach na szczurach badani są szkoleni w naciskaniu dźwigni w celu stymulacji, a szybkość naciskania dźwigni jest zazwyczaj zmienną zależną . W badaniach ICSS na myszach zamiast dźwigni zwykle używa się koła odpowiedzi, ponieważ myszy nie konsekwentnie naciskają dźwignię. Każdy ćwierć obrotu koła odpowiedzi jest rejestrowany i nagradzany stymulacją. Bodźcem nagradzającym w eksperymentach BSR jest zwykle ciąg krótkotrwałych impulsów oddzielonych impulsami interwałowymi, którymi można manipulować eksperymentalnie za pomocą niezależnych zmiennych amplitudy stymulacji, częstotliwości i czasu trwania impulsu .

Ustalenie minimalnego skutecznego prądu

Amplituda (prąd) stymulacji określa populację neuronów aktywowanych przez wszczepioną elektrodę. W niektórych podejściach jest to dostosowywane dla każdego pacjenta ze względu na niewielką zmienność rozmieszczenia elektrod, a zatem nieco inną populację dotkniętych neuronów. Po treningu FR1 typowe jest ustalenie minimalnego prądu progowego, który wytwarza wystarczający poziom odpowiedzi ICSS (około 40 odpowiedzi na minutę). Nazywa się to procedurą dyskretnej próby natężenia prądu. Każda dyskretna próba składa się z bezwarunkowej stymulacji o określonej amplitudzie, po której następuje krótkie okno, podczas którego zwierzę może zareagować na większą stymulację. Prądy efektywne dla BSR wywołują odpowiedź powyżej określonej szybkości (na przykład 3 z 4 prób). Najniższy prąd, na który zwierzę reaguje w wystarczającym stopniu, jest uważany za minimalny prąd skuteczny. Odbywa się to przy stałej częstotliwości, zwykle na wyższym końcu zakresu częstotliwości stosowanego w badaniach ICSS (140–160 Hz).

Projekt badania wewnątrzobiektowego jest często wdrażany w celu wyeliminowania zmienności wprowadzanej przez rozmieszczenie elektrod. Projekt badania międzyosobniczego wymaga rygorystycznej histologicznej weryfikacji rozmieszczenia elektrod, aby zapewnić spójność między grupami eksperymentalnymi. Osoby z niedoskonałym rozmieszczeniem elektrod wymagają wyższej amplitudy symulacji, aby aktywować obwód nagrody i wytworzyć odpowiedź ICSS. Osoby o idealnym położeniu anatomicznym będą reagować przy niższych amplitudach stymulacji. Ten proces naprawczy jest jednak ograniczony, ponieważ zwiększenie populacji aktywowanych neuronów może spowodować niecelową aktywację sąsiednich obwodów. Często kończy się to niepożądanymi ruchowymi efektami ubocznymi po stymulacji, ze względu na sąsiedztwo MFB z wewnętrzną torebką , wiązką aksonów przenoszących zstępujące informacje motoryczne do pnia mózgu . Niezamierzona stymulacja tych aksonów może prowadzić do pobudzenia motorycznego, takiego jak ruch głowy lub drżenie łapy.

Odpowiedź częstotliwościowa

Przy stałym minimalnym skutecznym natężeniu, odpowiedź ICSS jest rejestrowana w serii prób, które różnią się częstotliwością stymulacji. Każda próba składa się z krótkiej fazy wstępnej bezwarunkowej stymulacji, fazy odpowiedzi, w której reakcje są rejestrowane i nagradzane stymulacją, oraz krótkiej fazy przerwy, w której odpowiedzi nie są rejestrowane i nie jest dostarczana stymulacja. Powtarza się to dla serii 10-15 różnych rosnących lub malejących częstotliwości, w krokach co 0,05 jednostki logarytmicznej, które mieszczą się w zakresie od 20 do 200 Hz.

Podczas gdy amplituda stymulacji wpływa na to, które neurony są stymulowane, częstotliwość stymulacji określa szybkość wyładowań indukowanych w tej populacji neuronów. Ogólnie rzecz biorąc, zwiększenie częstotliwości stymulacji zwiększa szybkość wyładowań w populacji docelowej. Wiąże się to z wyższymi wskaźnikami odpowiedzi ICSS, ostatecznie osiągającymi maksymalny poziom przy maksymalnej szybkości wyładowań, ograniczonej właściwościami ogniotrwałymi neuronów.

Inne czynniki

Niezależne zmienne ciągu stymulacji i czasu trwania impulsu można również zmieniać, aby określić, w jaki sposób każda z nich wpływa na wskaźniki odpowiedzi ICSS. Dłuższy czas trwania pociągu powoduje bardziej energiczne reagowanie do pewnego momentu, po którym szybkość reagowania zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do długości pociągu. Wynika to z naciskania dźwigni w celu dodatkowej stymulacji, zanim wcześniej zdobyty pociąg dobiegnie końca.

Harmonogramem wzmacniania można również manipulować, aby określić, jak zmotywowane jest zwierzę do otrzymywania stymulacji, co odzwierciedla to, jak ciężko są one skłonne pracować, aby na to zasłużyć. Można to zrobić, zwiększając liczbę odpowiedzi wymaganych do otrzymania nagrody (FR-2, FR-3, FR-4 itd.) lub wdrażając harmonogram progresywny, w którym liczba wymaganych odpowiedzi stale rośnie. Liczba wymaganych odpowiedzi wzrasta dla każdej próby, aż zwierzę nie osiągnie wymaganej liczby odpowiedzi. Jest to uważane za „punkt przerwania” i jest dobrym wskaźnikiem motywacji związanej z wielkością nagrody.

Analiza przesunięcia krzywej

Intensywność stymulacji, czas trwania impulsu lub częstotliwość impulsu można zmieniać w celu określenia funkcji odpowiedzi na dawkę ICSS przy użyciu analizy przesunięcia krzywej. Podejście to ogólnie przypomina tradycyjną farmakologiczną krzywą dawka-odpowiedź, w której badana jest częstotliwość stymulacji, a nie dawka leku. Ta metoda pozwala na ilościową analizę terapii modulujących nagrodę na podstawie wskaźników odpowiedzi w porównaniu z warunkami wyjściowymi. Niższe częstotliwości stymulacji nie podtrzymują odpowiedzi ICSS z prawdopodobieństwem większym niż przypadek. Wskaźniki odpowiedzi szybko rosną w dynamicznym zakresie częstotliwości stymulacji wraz ze wzrostem częstotliwości, aż do osiągnięcia maksymalnego wskaźnika odpowiedzi. Zmiany szybkości odpowiedzi w tym zakresie odzwierciedlają zmiany wielkości nagrody. Funkcje częstotliwość-częstotliwość, intensywność-częstotliwość lub czas-czas trwania pozwalają wnioskować o sile i skuteczności stymulacji, a także wyjaśniają, w jaki sposób leki zmieniają satysfakcjonujący wpływ stymulacji.

Analiza przesunięcia krzywej jest często stosowana w badaniach farmakologicznych w celu porównania wyjściowych wskaźników odpowiedzi z tymi po podaniu leku. Maksymalny wskaźnik odpowiedzi w warunkach linii bazowej jest zwykle używany do normalizacji danych na krzywej częstotliwość-częstość do maksymalnej częstości kontroli (MCR). Mówiąc dokładniej, liczba odpowiedzi w danej próbie jest dzielona przez największą liczbę odpowiedzi zarejestrowaną w badaniu w warunkach wyjściowych, a następnie mnożona przez 100. W warunkach eksperymentalnych, jeśli MCR spadnie poniżej 100% przy najwyższych częstotliwościach stymulacji uważa się, że odzwierciedla to wpływ na zdolność lub motywację do reagowania, potencjalnie wywołaną przez lek o właściwościach uspokajających lub awersyjnych. Przesunięcia powyżej 100% MCR wskazują na lepszą zdolność lub motywację do odpowiedzi, potencjalnie wywołaną przez lek o właściwościach nagradzających lub stymulujących.

₀ Wrażliwość obwodów nerwowych na nagradzające właściwości stymulacji ocenia się, analizując przesunięcia w lewo lub w prawo w M50 lub częstotliwość, przy której zarejestrowano 50% maksymalnej liczby odpowiedzi. Osiągnięcie 50% MCR przy niższej częstotliwości jest charakterystyczne dla przesunięcia w lewo krzywej częstotliwości i uwrażliwienia obwodów nagrody na stymulację. Wzrost M50 wskazuje, że do osiągnięcia 50% MCR wymagana była większa częstotliwość stymulacji, a obwód nagrody został odczulony przez eksperymentalną manipulację. Innym sposobem analizy krzywej współczynnika częstotliwości między warunkami kontrolnymi a eksperymentalnymi jest wykonanie regresji liniowej przez rosnące punkty danych na wykresie surowych danych (które nie zostały znormalizowane do MCR). Punkt, w którym y=0, czyli punkt przecięcia z osią x, nazywany jest częstotliwością progową lub theta zero (θ ). Jest to częstotliwość, przy której wskaźniki odpowiedzi ICSS są równe 0 (a każda częstotliwość powyżej tej częstotliwości teoretycznie wywoła odpowiedź ICSS).

Modulacja za pomocą leków

Kilka głównych klas leków zostało dokładnie zbadanych w odniesieniu do zachowania ICSS: leki monoaminergiczne, opioidy, leki cholinergiczne, leki GABAergiczne, a także niewielka liczba leków z innych klas. Badania te ogólnie porównują odpowiedź ICSS na początku badania i po podaniu leku. Zazwyczaj podejście częstotliwościowo-częstotliwościowe jest stosowane do określania zmian w M50 lub θ0 _.

Leki o zwiększonej podatności na uzależnienie generalnie obniżają próg stymulacji dla odpowiedzi ICSS, podczas gdy leki o właściwościach awersyjnych generalnie zwiększają próg stymulacji, aby uzyskać odpowiedź ICSS. Badania te zapewniają wgląd w specyficzne mechanizmy neurochemiczne związane z ułatwianiem BSR oraz w jaki sposób można modulować postrzeganie nagrody poprzez farmakologiczną zmianę aktywności określonych układów neuroprzekaźników. Farmakologiczna manipulacja tymi systemami może mieć bezpośredni lub pośredni wpływ na aktywność obwodów nagrody. Zrozumienie wpływu specyficznego leku na progi odpowiedzi ICSS pomogło wyjaśnić, w jaki sposób różne układy neuroprzekaźników wpływają na obwody nagrody, wzmacniając lub tłumiąc wrażliwość na stymulację nagradzającą i wpływając na motywację do wykonywania zachowań związanych z nagrodą.

BSR i leki uzależniające wywołują satysfakcjonujące efekty poprzez wspólne mechanizmy neuroanatomiczne i neurochemiczne. Badania wykorzystujące zmiany chorobowe, farmakologiczne i anatomiczne mapowanie mózgu ujawniły, że wiele nadużywanych narkotyków (np. amfetamina , kokaina , opioidy , nikotyna itp.) aktywuje układ nagrody MFB, który jest podobnie aktywowany przez stymulację w celu osiągnięcia BSR. Aksony neuronalne mezolimbicznego układu dopaminowego, kluczowego składnika obwodów nagrody, generalnie mają wysokie progi stymulacji. Jednak te progi mogą być zwiększane lub zmniejszane przez podawanie leków, wpływając na wrażliwość na stymulację wewnątrzczaszkową i zachowanie ICSS.

Leki monoaminergiczne

Wpływ leków, które zmieniają neuroprzekaźnictwo dopaminy, noradrenaliny i serotoniny , był szeroko badany w odniesieniu do BSR. Badania neurochemiczne wykazały, że BSR powoduje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym. Efekt ten jest na ogół nasilony po podaniu leków, które same zwiększają ilość zewnątrzkomórkowej dopaminy w jądrze półleżącym, takich jak kokaina , która hamuje wychwyt zwrotny dopaminy do przestrzeni wewnątrzkomórkowej poprzez blokowanie jej transportera . I odwrotnie, poziomy te zmniejszają się, a nagradzające właściwości BSR są blokowane po podaniu leków, które antagonizują receptory dopaminy lub zmniejszają ilość pozakomórkowej dopaminy, promując degradację lub wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika . Chociaż dopamina jest ogólnie uważana za główny neuroprzekaźnik zaangażowany w układ nagrody, często nie jest to jedyny neuroprzekaźnik, na który wpływają uzależniające leki monoaminergiczne. Co ważne, obwód zaangażowany w BSR jest multisynaptyczny, a nie wyłącznie dopaminergiczny. Wprowadza to możliwość modulacji przez inne systemy neuroprzekaźników na różnych etapach transmisji sygnału nagrody.

Ponadto leki wpływające na transmisję monoamin różnią się selektywnością. Na przykład leki o wysokiej selektywności w zwiększaniu transmisji dopaminy i noradrenaliny w stosunku do transmisji serotoniny mają zwykle właściwości silnie uzależniające. Amfetamina i kokaina mają ten sam profil selektywności, a podawanie tych leków na ogół powoduje przesunięcie w lewo w M50 i θ0 _, co wskazuje na uczulenie obwodów nagrody i wysoki potencjał nadużywania. To charakterystyczne przesunięcie M50 w lewo w odpowiedzi na umiarkowaną dawkę kokainy jest zilustrowane hipotetycznym zestawem danych na rycinie 1. Należy zauważyć, że maksymalny wskaźnik odpowiedzi jest osiągany przy niższej częstotliwości niż w punkcie wyjściowym i istnieje znacząca odpowiedź częstości przy najniższej częstotliwości, która nie dawała odpowiedzi w warunkach początkowych. Nawet po przewlekłym podawaniu metamfetaminy lub kokainy tolerancja na ułatwienia ICSS jest niewielka lub żadna. Jednak po zaprzestaniu leczenia przewlekłego następuje wywołana odstawieniem depresja odpowiedzi ICSS, którą można odwrócić poprzez ponowne podanie leku.

Leki o bardziej zrównoważonej selektywności w przekazywaniu dopaminy/norepinefryny i serotoniny, takie jak 3,4-metylenodioksy-metamfetamina ( MDMA ), wydają się być mniej uzależniające i mają mieszany wpływ na odpowiedź ICSS w zależności od dawki i częstotliwości stymulacji. Leki serotoninowo-selektywne powodują jednak albo brak wzmocnienia ICSS, albo depresję odpowiedzi ICSS (przesunięcie w prawo krzywej współczynnika częstotliwości), a leki te są ogólnie uważane za mniej uzależniające. Jednym z takich przykładów jest fenfluramina, która była wcześniej sprzedawana jako środek tłumiący apetyt. Antagoniści dopaminy generalnie skutkują obniżeniem odpowiedzi ICSS i przesunięciem w prawo krzywej częstotliwość-szybkość. Sugeruje to zmniejszoną BSR i prawdopodobnie zwiększone właściwości awersyjne stymulacji. Po przewlekłym leczeniu antagonistą dopaminy następuje ułatwienie ICSS wywołane odstawieniem, efekt przeciwny do obserwowanego po przewlekłym leczeniu stymulantami.

Opioidy

Leki działające na układ opioidowy generalnie różnią się selektywnością względem receptorów opioidowych mu (μ), delta (δ) i kappa (κ). Ich właściwości uzależniające są w dużym stopniu zależne od tych selektywności. Ogólnie rzecz biorąc, agoniści receptora opioidowego mu (MOR) o dużej sile mają duży potencjał nadużywania, podczas gdy agoniści receptora opioidowego kappa (KOR) na ogół wywołują stan dysforyczny. Morfina, agonista MOR, była jednym z najwcześniej badanych leków w momencie pojawienia się ICSS i BSR. Agoniści MOR o dużej sile działania, tacy jak morfina, mają nieco zróżnicowany wpływ na odpowiedź ICSS, pomimo wysokiego potencjału nadużywania, co skutkuje zarówno wzmocnieniem, jak i depresją. Stwierdzono, że wpływ tych leków na odpowiedź ICSS jest silnie zależny od dawki, czasu poprzedzającego leczenie i wcześniejszej ekspozycji na opioidy. Różne badania nad wpływem leków selektywnych na MOR, w tym morfiny, heroiny, fentanylu, metadonu i hydrokodonu, wykazały mieszany wpływ na odpowiedź ICSS. Stwierdzono, że niskie dawki tych leków wywołują słabe ułatwienie ICSS, podczas gdy wysokie dawki skutkują dwufazowym profilem ICSS, składającym się z wyższego progu dla ICSS przy niższych częstotliwościach, po którym następuje wzmocnienie ICSS przy wyższych częstotliwościach. Przy długotrwałym podawaniu silnych agonistów MOR w niskich dawkach nie ma tolerancji na ułatwienie ICSS.

Antagoniści receptora opioidowego, tacy jak nalokson , mogą odwracać wpływ zarówno agonistów receptora opioidowego na odpowiedź ICSS, jak i wzmacniające działanie środków psychostymulujących, takich jak metamfetamina. Nalokson, który jest kompetycyjnym antagonistą wszystkich podtypów receptorów opioidowych, nie wpływa na odpowiedź ICSS, gdy jest podawany samodzielnie. Agonizm KOR, typowo związany ze stanami dysforycznymi, bardziej konsekwentnie skutkuje obniżeniem odpowiedzi ICSS. Na przykład agonista KOR, salvinorin-A, powoduje ogólny spadek wskaźników odpowiedzi ICSS przy niższych częstotliwościach stymulacji. Wielokrotne podawanie nie powoduje tolerancji na depresję ICSS. Wpływ agonistów/antagonistów receptora opioidowego delta (DOR) na ICSS jest mniej jasny. Stwierdzono, że jeden agonista DOR, SNC80, powoduje depresję ICSS, ale istnieją przeciwne dowody sugerujące, że niektórzy agoniści delta mogą mieć słabe właściwości ułatwiające ICSS.

Leki cholinergiczne

Leki cholinergiczne były badane mniej intensywnie niż monoaminy i opioidy. Najczęściej badanym lekiem cholinergicznym jest nikotyna , silnie uzależniająca substancja psychoaktywna zawarta w papierosach. Nikotyna jest agonistą nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAchR), które są bramkowanymi ligandami kanałami jonowymi. Stwierdzono, że uzależniające właściwości nikotyny są związane z agonizmem, szczególnie podtypu α4β2 receptorów nikotynowych . Wiele badań potwierdziło, że niskie dawki nikotyny powodują ułatwienie ICSS, podczas gdy wyższe dawki powodują depresję ICSS. Przewlekłe leczenie nikotyną nie skutkuje tolerancją na ułatwienie ICSS przy niskich dawkach, ale powoduje tolerancję na depresyjne działanie dużych dawek. Obserwowano również wywołaną odstawieniem depresję ułatwiania ICSS przy niskich dawkach, jak w przypadku agonistów MOR i stymulantów monoaminowych. Wpływ leczenia nikotyną na progi odpowiedzi ICSS i maksymalne wskaźniki odpowiedzi nie są tak znaczące, jak w przypadku wielu uzależniających agonistów MOR i stymulantów monoaminowych.

Leki GABAergiczne

Transmisja GABAergiczna jest hamująca, a dwa główne receptory GABA to GABA _A i GABA _B. Leki, które działają na receptory GABA _A , które są bramkowanymi ligandami kanałami jonowymi, są szerzej badane, ponieważ generalnie mają silniejszy wpływ na uspokojenie i lęk , i są powszechnie przepisywane do zastosowań terapeutycznych. Kilka z tych leków ma właściwości uzależniające, w tym kilka benzodiazepin i barbituranów . Niskie dawki tych leków na ogół powodują ułatwienie ICSS, podczas gdy wyższe dawki mogą powodować depresję ICSS i ogólny spadek maksymalnego wskaźnika odpowiedzi. To ostatnie jest prawdopodobnie związane z upośledzoną zdolnością reagowania ze względu na uspokajające i nasenne właściwości tych leków. Etanol wpływa na aktywność receptora GABA i stwierdzono, że umiarkowanie ułatwia ICSS, pomimo starszych publikacji sugerujących, że wyniki te są niespójne.

GABA _B i dodatnie modulatory allosteryczne powodują depresję ICSS i hamują wzmacniające działanie kilku leków, w tym kokainy, metamfetaminy i nikotyny, odwracając ułatwienie ICSS, które zwykle powodują te leki.

Dowody kliniczne i przedkliniczne

Mechanizmy BSR oferują narzędzie, które zapewnia wgląd w sposób, w jaki mózg zarządza zachowaniem poprzez motywację i wzmocnienie, szczególnie w odniesieniu do zachowań uzależniających i kompulsywnych. Badania ICSS dotyczące BSR okazały się solidną miarą wrażliwości na nagrodę i mogą pomóc w ocenie odpowiedzialności za nadużywanie różnych przyszłych środków terapeutycznych. Ponadto badania ICSS mogą zostać wykorzystane do oceny wpływu czynników genetycznych związanych z zaburzeniami uzależniającymi na wrażliwość na nagrodę. Leki, które zapobiegają ułatwianiu ICSS, mają potencjał do opracowania i wdrożenia terapeutycznego w celu zmniejszenia ryzyka zaburzeń uzależnieniowych w warunkach klinicznych.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Stymulacja mózgu: czy impulsy magnetyczne lub elektryczne mogą ci pomóc? : Celowanie w źle zachowujące się obwody mózgowe za pomocą terapii takich jak ECT, DBS i TMS
Głęboka stymulacja mózgu : zabiegi neurochirurgiczne z wykorzystaniem głębokiej stymulacji mózgu
Narkotyki i mózg : narkotyki, mózg, zachowanie - nauka o uzależnieniach