Nauki o manioku

Cassava Sciences, Inc.

Dawniej	Leczenie bólu, Inc.
Typ	Publiczny
Sprzedawany jako	Nasdaq : SAVA
Przemysł	Farmaceutyki
Założony	1998 ( 1998 ) w południowym San Francisco, Kalifornia , USA
Założyciel	Remi Barbier
Siedziba	Austin, Teksas , USA
Strona internetowa	www.cassavasciences.com _ _

Cassava Sciences to amerykańska firma farmaceutyczna z siedzibą w Austin w Teksasie . Firma została założona w 1998 roku przez dyrektora generalnego i prezesa Remiego Barbiera jako Pain Therapeutics, Inc., zmieniając nazwę w 2019 roku.

Cassava opracowuje simufilam (wcześniej znany jako PTI-125 i sumifilam), kandydat na doustny lek w tabletkach do leczenia choroby Alzheimera ; simufilam jest w fazie III badań klinicznych od 2022 r. Reuters poinformował 27 lipca 2022 r., że Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych (DOJ) bada Cassava Sciences nad wynikami badań związanych z eksperymentalnym lekiem. Petycja obywatelska próbująca zawiesić badania kliniczne została złożona w Food and Drug Administration (FDA), ale FDA stwierdziła, że ​​​​petycja obywatelska „nie była właściwą drogą” do przerwania badań w lutym 2022 r. Cassava Sciences zaprzeczył jakimkolwiek wykroczeniom i wyraził obawy co do motywacji petycji FDA. Amerykańska Komisja Papierów Wartościowych i Giełd (SEC), amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) i City University of New York (CUNY) również badały zarzuty manipulacji danymi.

Maniok (jako Pain Therapeutics) początkowo pracował nad trzema lekami: lekami przeciwbólowymi Oxytrex i Remoxy oraz PTI-901, które miały na celu leczenie zespołu jelita drażliwego . Firma nie miała zatwierdzonego leku od 2021 r. I żadnych przychodów z produktów w latach 2013-2021; z 25 pracownikami akcje firmy były szóstymi pod względem wyników w 2021 r., zanim spadły po petycji FDA.

Historia

Założenie

Firma Cassava Sciences została założona przez Remiego Barbiera w maju 1998 roku jako Pain Therapeutics, koncentrując się na opioidach i przewlekłym bólu. Barbier po raz pierwszy usłyszał o badaniach prowadzonych przez Stanleya M. Craina w Albert Einstein College of Medicine w Nowym Jorku około 1993 roku. Crain zaprosił Barbiera do swojego laboratorium i wyjaśnił potencjalne korzyści farmaceutyczne i finansowe. W 1998 roku Barbier założył firmę Pain Therapeutics, Inc. w południowym San Francisco w Kalifornii z początkową inwestycją w wysokości 1 miliona dolarów.

Zmiana imienia

Po czwartym odrzuceniu przez FDA jednego ze swoich eksperymentalnych leków przeciwbólowych, Remoxy, Cassava ogłosiła w sierpniu 2018 r., Że zreorganizuje firmę, aby skoncentrować się na produktach do leczenia i diagnozowania choroby Alzheimera. W 2019 roku firma zmieniła nazwę na Cassava Sciences.

Sprawy firmowe

Przywództwo

Remi Barbier jest prezesem, dyrektorem naczelnym i prezesem zarządu firmy Cassava.

Inni funkcjonariusze od sierpnia 2022 r. To:

• Nadav Friedmann, główny oficer medyczny
• James W. Kupiec, dyrektor ds. rozwoju klinicznego
• Eric Schoen, dyrektor finansowy

Starszymi wiceprezesami są Michael Zamloot (operacje techniczne), George Thornton (technologia) i Lindsay Burns (neuronauka). Burns jest żonaty z Barbierem.

Hoau-Yan Wang, profesor City University of New York (CUNY), jest konsultantem zasiadającym w radzie doradczej Cassava. Jest współautorem, wraz z Burnsem, wielu artykułów w czasopismach. The Wall Street Journal (WSJ) stwierdził w 2021 roku, że wraz z oficerami manioku może otrzymywać premie na podstawie wyników rynkowych manioku.

Patrick Keefe napisał w The New Yorker w styczniu 2022 r., Że plan premiowy Cassavy przewiduje potencjalne premie pieniężne związane z „konkretnymi wycenami [akcji firmy] przez dwadzieścia kolejnych dni”. Dodał, że „pełny program motywacyjny mógł przekroczyć dwieście milionów dolarów i nie był powiązany z zatwierdzeniem przez FDA ani sukcesem leku - tylko z ceną akcji. Wydawało się, że stworzyło to zachętę dla firmy do pompowania własnych magazyn." WSJ stwierdził, że w ramach tego planu premia Barbiera może osiągnąć 108 milionów dolarów.

Według Charlesa Pillera , piszącego w Science , Barbier nie określił, kto był doradcami naukowymi firmy w 2022 roku.

Budżetowy

Firma nie miała żadnych przychodów z produktów w latach 2013-2021.

Cassava i jej współpracownicy otrzymali granty NIH w wysokości 20 milionów dolarów w latach 2015-2021.

WSJ napisał, że dzięki obietnicy dotyczącej eksperymentalnego leku na chorobę Alzheimera akcje Cassava Sciences stały się szóstymi najlepszymi akcjami w 2021 roku, podnosząc wartość firmy do ponad 5 miliardów dolarów, a cena akcji osiągnęła 125 dolarów za akcję. Keefe zauważył, że część wzrostu ceny akcji była spowodowana dyskusją i szumem na forach internetowych, co czyni z niej tak zwane akcje memów . Cena akcji spadła do 42 USD po złożeniu petycji do FDA w sierpniu 2021 r., Kwestionując badania firmy.

Personel

Od listopada 2021 r. Cassava zatrudniała 25 pracowników.

Kandydaci na badania

Firma nie miała zatwierdzonego leku od 2021 r.

Hipoteza FLNA

Filaman A ( FLNA ) to białko, które według Cassava Sciences ulega zniekształceniu u osób z chorobą Alzheimera, co prowadzi do gromadzenia się amyloidu w mózgu, przyczyniając się do choroby; Artykuły z czasopism z manioku, których współautorami są Wang i Burns, sugerują, że można przywrócić kształt FLNA w mózgu. W artykule z 2022 roku w The New York Times stwierdzono, że żaden z ekspertów zajmujących się chorobą Alzheimera, z którymi rozmawiali, nie wiedział o jakimkolwiek poparciu dla hipotezy FLNA; Lawrence Sterling Honig, profesor neurologii w Columbia University Irving Medical Center , powiedział: „Ale w rzeczywistości wszystkie dowody wydają się pochodzić z tego laboratorium [Wanga]”. (Wang i Burns wcześniej wspólnie opublikowali rolę FLNA w sygnalizacji naloksonu i receptora opioidowego ).

Oxytrex, Remoxy i PTI-901

Firma rozpoczęła działalność od trzech kandydatów na leki ukierunkowane na leczenie opioidami : Oxytrex, Remoxy i PTI-901 ( naltrekson w małej dawce stosowany w zespole jelita drażliwego ).

Oxytrex był mieszaniną oksykodonu , generycznego opioidu, w połączeniu z ultraniską dawką naltreksonu, która miała na celu zwiększenie działania przeciwbólowego przy jednoczesnym zmniejszeniu tolerancji na opioidy i objawów odstawienia . Badania fazy III miały wysoki odsetek rezygnacji i zakończyły się niepowodzeniem.

Remoxy był żelową postacią oksykodonu stosowaną dwa razy dziennie, przeznaczoną do odstraszania od nadużyć. Był wielokrotnie odrzucany przez FDA, czego kulminacją było ostateczne odrzucenie w 2018 r. Po spotkaniu doradczym FDA, które wzbudziło obawy dotyczące potencjalnego ryzyka nadużyć. Według The New York Times , FDA zganiła Cassava Sciences za promowanie niezatwierdzonego leku. Barbier oskarżył FDA o „błędy matematyczne, istotne pomyłki i przeinaczenia”, czemu agencja zaprzeczyła.

choroba Alzheimera

W sierpniu 2020 roku nazwa chemiczna simufilam została przypisana do eksperymentalnego leku firmy, wcześniej zwanego PTI-125, który według Cassava Sciences może przywrócić zniekształcony FLNA w mózgu. Badania otwarte rozpoczęły się w marcu 2020 r., a firma Cassava Sciences poinformowała w maju 2020 r., że wstępna analiza biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) z badań klinicznych fazy IIb PTI-125 zakończyła się niepowodzeniem, ale we wrześniu 2020 r. poinformowała, że ​​nowy analiza przeprowadzona przez „zewnętrzne laboratorium” wykazała poprawę biomarkerów, dodając, że osoby z chorobą Alzheimera również wykazały poprawę funkcji poznawczych po zastosowaniu simufilamu. Później ujawniono, że zewnętrzne laboratorium było laboratorium CUNY Wanga. W październiku 2021 r. rozpoczęto większe próby; Cassava Sciences ogłosiła w grudniu 2021 r., Że pierwsza próba III fazy simufilamu obejmie około 750 uczestników, a druga 1000. W pierwszym kwartale 2022 roku zapisanych było 60 uczestników; Stat stwierdził, że rekrutacja spadła od kwietnia 2022 r., Ponieważ ludzi zniechęcano do zaciągania się z powodu panujących kontrowersji.

Zarzuty oszustwa badawczego

Reuters poinformował 27 lipca 2022 r., Że Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych (DOJ) wszczął dochodzenie karne Cassava Sciences w związku z wynikami badań związanych z simufilam. Dwa anonimowe źródła powiedziały agencji Reuters, że dochodzenie dotyczyło zarzutów, że firma „manipulowała wynikami badań”. Petycja obywatelska mająca na celu zawieszenie badań klinicznych została złożona w Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), ale FDA stwierdziła, że ​​​​petycja obywatelska „nie była właściwą drogą” do przerwania badań w lutym 2022 r. Prośba o przeprowadzenie przez FDA badania dochodzenie wykroczyło poza zakres procedury petycji obywatelskiej.

The Wall Street Journal stwierdził w 2021 roku, że SEC, NIH i CUNY również badały zarzuty manipulacji danymi.

Cassava Sciences zaprzeczył jakimkolwiek wykroczeniom. Adwokat Kate Moss oświadczyła e-mailem do agencji Reuters, że „Cassava Sciences… nigdy nie została oskarżona o popełnienie przestępstwa i nie bez powodu - Cassava Sciences nigdy nie była zaangażowana w postępowanie przestępcze”. Piller podsumował e-mail od Barbiera, mówiąc, że Cassava „wynajął śledczych do przeglądu swojej pracy, dostarczył„ prawie 100 000 stron dokumentów do zupy alfabetycznej zewnętrznych agencji śledczych ”i poprosił CUNY o zbadanie…„ nie ma dowodów na badania złe prowadzenie się'." W dniu 3 listopada 2022 r. Cassava Sciences złożyła pozew o zniesławienie w Sądzie Okręgowym Stanów Zjednoczonych w południowym dystrykcie Nowego Jorku przeciwko oskarżonym Quintessential Capital Management LLC, Drs. David Bredt i Geoffrey Pitt oraz inni krótcy sprzedawcy. Według Bloomberga w pozwie zarzuca się, że oskarżeni „zorganizowali kampanię oszczerstw przeciwko maniokowi, która obejmowała ponad 1000 fałszywych i zniesławiających oświadczeń”.

Obywatelska petycja do FDA

W sierpniu 2021 r. FDA otrzymała petycję obywatelską złożoną w imieniu dwóch demaskatorów - zawierającą domniemane obawy dotyczące niewiarygodnych badań i potencjalnej manipulacji danymi w badaniach przedklinicznych Cassava Science dotyczących eksperymentalnego leku. Petycja została złożona przez Jordana A. Thomasa , który pracował wówczas w kancelarii prawniczej Labaton Sucharow w Nowym Jorku, i zażądała, aby FDA wstrzymała badania kliniczne do czasu rozwiązania problemów. Według Compliance Week Thomas potwierdził, że petycja zawiera „informacje znane składającemu petycję, które są niekorzystne dla petycji”. Cassava Sciences utrzymywała, że ​​​​twierdzenia dotyczące danych badawczych były „dziwaczne” i stwierdziła, że ​​​​proces FDA był nadużywany. Wartość akcji manioku spadła o 55% po złożeniu petycji.

Składający petycję, którzy złożyli skargę FDA, zostali zidentyfikowani kilka miesięcy później, w listopadzie 2021 r., jako neuronaukowiec David S. Bredt i kardiolog Geoffrey Pitt, profesor Weill Cornell Medical College . Kiedy petycja została złożona, Bredt był partnerem wykonawczym w firmie, która pozyskała kapitał inwestycyjny dla innej firmy biotechnologicznej pracującej nad leczeniem choroby Alzheimera. Zauważył Cassava Sciences, kiedy jej cena akcji wzrosła w 2021 r. po wczesnych pozytywnych wynikach prób dla simufilamu. Po przeanalizowaniu przedklinicznych prac badawczych Bredt zauważył, że „wygłaszali stwierdzenia niezgodne z biologią i farmakologią” i powiedział, że jeśli badania były rzeczywiście uzasadnione, powinny „zdobyć pięć Nagród Nobla”. Według The Wall Street Journal , wstępny raport Cassavy, że ponowna analiza skuteczności simufilamu została przeprowadzona przez „zewnętrzne laboratorium” – później okazało się, że było to laboratorium CUNY Wanga, „wieloletniego opłacanego konsultanta firmy” – nie został ujawniony inwestorom ; wiadomość doprowadziła do podwojenia ceny akcji spółki. Bredt i Pitt podejrzewali, że ponowna analiza została przeprowadzona przez Wanga, co zostało później potwierdzone przez Barbiera. Barbier odpowiedział, że Wang nie jest pracownikiem, więc uznał swoje laboratorium za oddzielne. Wśród innych zastrzeżeń metodologicznych składający petycję podejrzewali nieprawidłowości w Western blot w artykułach Wanga i Burnsa i byli zaniepokojeni, że „ponowna analiza” ustaleń Wanga z 2020 r. lek, który może nie być bezpieczny. Sprzedali akcje Cassava Sciences, spodziewając się, że cena jej akcji spadnie, gdy ujawnią się problemy z badaniami . Po gwałtownym spadku akcji spowodowanym petycją FDA, okazało się, że byli krótkimi sprzedawcami; Tydzień Zgodności stwierdził, że Thomas nie ujawnił tych informacji, kiedy poświadczał petycję obywatelską. Bloomberg News poinformował, że sierpniowa wyprzedaż akcji manioku przyniosła krótkim sprzedawcom 100 milionów dolarów, a Tydzień Zgodności stwierdził, że Bredt i Pitt „potencjalnie… zarobili miliony”.

W lipcu 2022 roku Piller zidentyfikował neurobiologa z Vanderbilt University, Matthew Schraga, jako kolejnego demaskatora, który badał obrazy. Schrag zgłosił NIH nieprawidłowości w 34 artykułach z autorami powiązanymi z Cassava Sciences lub jej pracą, w tym Wang, Burns i doradca Cassava Steven Arnold, neurolog z Uniwersytetu Harvarda . Adwokat składających petycję zapłacił Schragowi 18 000 dolarów za setki godzin analizy obrazów. Piller skontaktował się z innymi ekspertami, którzy, jak powiedział, „ogólnie zgadzają się” z wnioskami Schraga.

FDA odrzuciła petycję w lutym 2022 r., Ponieważ wnioski „nie były odpowiednim przedmiotem petycji obywatelskiej”, mówiąc również, że odrzucenie nie było „decyzją agencji o podjęciu lub powstrzymaniu się od podjęcia jakichkolwiek działań”.

Zgłoszono inne obawy

W artykule New York Times z kwietnia 2022 r. Stwierdzono, że „wielu naukowców było głęboko sceptycznie nastawionych do twierdzeń firmy, twierdząc, że badania Cassavy były błędne, jej metody nieprzejrzyste, a wyniki nieprawdopodobne”. Robert Howard, profesor psychiatrii na University College London , zauważył, że brak placebo i mała liczebność próby oznaczają, że wnioski z badań są co najmniej „niewiarygodne”. Elisabeth Bik , konsultant ds. manipulacji obrazami, zgodziła się na petycję obywatelską i rzekome błędy danych i niespójności w publikacjach, identyfikując potencjalne nieprawidłowości zgodne z przypadkami kopiowania i wklejania w różnych eksperymentach. Thomas C. Südhof , neurobiolog laureat Nagrody Nobla z Uniwersytetu Stanforda , również skomentował: „Ogólne wnioski dotyczące choroby Alzheimera nie mają dla mnie żadnego sensu… [Odkrycia Cassava Sciences] nie należą do głównego nurtu tej dziedziny, a dla mnie wydają się nieprawdopodobne i wymyślone”.

Badania dziennika

Kilka artykułów w czasopismach dotyczących pracy manioku i współpracowników zostało ponownie zbadanych przez ich wydawców.

Po publicznych kontrowersjach, The Journal of Neuroscience ponownie ocenił artykuł z 2012 roku, w którym opisano wiązanie simufilamu z FLNA. Czasopismo opublikowało sprostowanie wraz z oryginalnymi zdjęciami w grudniu 2021 roku, zaznaczając, że „błąd nie wpływa na wnioski artykułu”. Po zwróceniu uwagi na dalsze obawy dotyczące danych, czasopismo wyraziło zaniepokojenie, stwierdzając, że sprawa jest badana przez CUNY i że czasopismo „zaczeka na wynik tego dochodzenia przed podjęciem dalszych działań”.

Czasopismo Neurobiology of Aging nie znalazło „żadnych przekonujących dowodów na manipulację danymi mającą na celu fałszywe przedstawienie wyników”, ale wyraziło zaniepokojenie w artykule z 2017 r., mówiąc, że zidentyfikowano wiele błędów. Czasopismo wydało sprostowanie i zaznaczyło, że jego ostateczna decyzja oczekuje na wnioski ze śledztwa CUNY.

The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease zbadał powiązany z simufilamem 2020, którego współautorem jest również Wang, i postanowił nie podejmować żadnych działań. Jego redaktor poinformował, że nie znalazł „przekonujących dowodów na manipulację danymi lub zamiar wprowadzenia w błąd”.

Firma PLOS One ponownie przeanalizowała prace badawcze Wanga w marcu 2020 r. i znalazła problemy z integralnością danych, które nie zostały rozwiązane. Pięć artykułów Wanga zostało wycofanych , z których dwa były współautorem z Burnsem i zawierają oryginalne artykuły dotyczące odkrycia wiązania FLNA w odniesieniu do sygnalizacji receptora opioidowego. Zawiadomienia FLNA o wycofaniu wspominają o „pionowych nieregularnościach sugerujących linie łączenia” oraz o tym, że „wzory pikseli w obszarach tła obrazów kleksów… wydają się bardziej podobne, niż można by się spodziewać”. W zawiadomieniach stwierdza się: „Dostarczone dane i komentarze nie rozwiały wątpliwości dotyczących integralności i wiarygodności danych przedstawionych w tym artykule”.

Burns, Wang i inni współautorami artykułu w czasopiśmie Neuroscience z 2005 roku na temat tolerancji na opioidy. Według Pillera, Cassava stwierdził, że dziennik nie stwierdził manipulacji obrazami, ale powiedział, że dziennik odpowie na wszelkie nowe obawy wynikające z dochodzenia CUNY.

Doradcy manioku, Wang i Arnold, byli współautorami wysoko cytowanego artykułu z 2012 r. w Journal of Clinical Investigation (JCI); Piller twierdzi, że kluczową częścią stanowiska manioku jest to, że simufilam zmniejsza oporność na insulinę . Pisze, że artykuł opierał się na metodzie analizy, w jaki sposób tkanka mózgowa „rzekomo generuje sygnały chemiczne”; Schrag nie znalazł żadnych wskazówek, że praca, która, jak mówi, „przeczy podstawowej neurobiologii”, została powtórzona. Wysłał dwie grupy obrazów do JCI; redaktor odpowiedział, że nie prowadzili dalszych badań po tym, jak zbadanie jednej z grup nie potwierdziło analizy Schraga. Grupa czterech demaskatorów również zgłosiła obawy dotyczące dokumentu, który rozpocznie się w sierpniu 2021 r. Czterej demaskatorzy byli niezależni od dwóch, którzy złożyli petycję FDA, ale zajmowali również krótkie stanowiska w sprawie manioku. Dochodzenie JCI nie potwierdziło ich obaw dotyczących artykułu.

Linki zewnętrzne

• Strona internetowa firmy