Symufilam
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | PTI-125, PTI-910 |
| Kod ATC |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 4,5 godz |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C15H21N3O _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 259,353 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Simufilam jest nowym lekiem badawczym do leczenia choroby Alzheimera w badaniach klinicznych III fazy, które mają zakończyć się w 2023 lub 2024 roku. Opracowuje go amerykańska firma farmaceutyczna Cassava Sciences .
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków otrzymała w sierpniu 2021 r. obywatelską petycję o wstrzymanie badań klinicznych. Inni naukowcy również kwestionowali wyniki przedkliniczne, powołując się na małą liczebność próby, rzekome błędy metodologiczne w in vitro , rzekome manipulacje obrazami Western blot i potencjalny konflikt interesów .
Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych (DOJ) wszczął dochodzenie karne Cassava Sciences w związku z wynikami badań związanych z eksperymentalny lek na Alzheimera. Amerykańska Komisja Papierów Wartościowych i Giełd (SEC), amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) i City University of New York (CUNY) również badają, czy maniok manipulował danymi.
Historia
wówczas Pain Therapeutics), Lindsay Burns (starszy wiceprezes Cassava ds . Białko 300 kDa zwane filaminą A ( FLNA ) z naloksonem w celu zapobiegania tolerancji na opioidy i uzależnieniu od narkotyków . Autorzy twierdzili, że było to krytyczne odkrycie wiązania niektórych antagonistów opioidów (naloksonu i naltreksonu ) z FLNA, cytoszkieletowym białko, które ma kluczowe znaczenie dla utrzymania kształtu i podziału komórek. Burns i Wang opisali miejsce wiązania pentapeptydu na FLNA w następnym roku. Oba te dokumenty zostały wycofane przez PLOS One w 2022 roku.
Wang oddzielnie zidentyfikował duże białko związane z receptorem nikotynowym alfa 7, gdy Abeta42 wiązało się i sygnalizowało przez ten receptor w modelach choroby Alzheimera . Zidentyfikował go jako FLNA, a Wang i Burns przetestowali hipotezę, że ma on kluczowe znaczenie dla toksycznego sygnalizowania rozpuszczalnego amyloidu. W 2012 roku stwierdzili w The Journal of Neuroscience , że związek PTI-125 zakłócił wiązanie FLNA z receptorem nikotynowym alfa 7, a także toksyczną sygnalizację Abeta42, przedstawiając PTI-125 jako nową strategię terapeutyczną w chorobie Alzheimera. Journal of Neuroscience opublikował an wyraz zaniepokojenia w 2022 r.
Wang, Burns i współautorzy opublikowali w Neurobiology of Aging w 2017 r. wykazali, że PTI-125 indukuje poprawę w patologii choroby Alzheimera, ponieważ wiąże i przywraca do normy zmienioną konformację FLNA u eksperymentalnych myszy transgenicznych z chorobą Alzheimera. Neurobiology of Aging wyraziła zaniepokojenie tym artykułem w 2022 roku.
W 2018 roku National Institutes of Health przyznał firmie nagrodę badawczą za wczesne badania kliniczne PTI-125 jako leku na chorobę Alzheimera. W sierpniu 2020 r. Stany Zjednoczone Adopted Names (USAN) nadały nazwę chemiczną leku jako simufilam.
Badania otwarte rozpoczęły się w marcu 2020 r., a firma Cassava Sciences poinformowała w maju 2020 r., że wstępna analiza biomarkerów próbek płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) z badań klinicznych fazy IIb PTI-125 zakończyła się niepowodzeniem, ale we wrześniu 2020 r. poinformowała, że nowa analiza przeprowadzona przez „zewnętrzne laboratorium” wykazało poprawę biomarkerów, dodając, że osoby z chorobą Alzheimera również wykazały poprawę funkcji poznawczych po zastosowaniu simufilamu. Później ujawniono, że zewnętrzne laboratorium było laboratorium CUNY Wanga.
W październiku 2021 r. rozpoczęto większe próby; Cassava Sciences ogłosiła w grudniu 2021 r., Że pierwsza próba III fazy simufilamu obejmie około 750 uczestników, a druga 1000. W pierwszym kwartale 2022 roku zapisanych było 60 uczestników; Stat stwierdził, że rekrutacja spadła od kwietnia 2022 r., Ponieważ ludzi zniechęcano do zaciągania się z powodu panujących kontrowersji. W sierpniu 2022 roku Cassava stwierdził, że do badań zgłosiło się ponad 400 pacjentów.
Farmakologia
o wysokim powinowactwie w zapobieganiu tolerancji i uzależnieniu od opioidów, aw 2020 r. chwytnik . Burns i Wang twierdzą, że połączenie FLNA z receptorem nikotynowym alfa 7 ma kluczowe znaczenie dla toksycznej sygnalizacji amyloidu przez ten receptor i że simufilam zakłóca wiązanie FLNA z tym receptorem, aby zatrzymać tę toksyczną sygnalizację. Później wykazali, poprzez ogniskowanie izoelektryczne, że simufilam przywraca do normy zmienioną konformację FLNA w modelach choroby Alzheimera lub pośmiertnej ludzkiej tkance mózgowej.
Żaden inny badacz nie badał wiązania simufilamu z FLNA ani przywracania zmienionej filaminy A przez simufilam. Jedno niezależne badanie wykazało, że simufilam poprawił padaczkę w modelu mysim. Artykuły badawcze demonstrujące mechanizm działania simufilamu zawierały błąd w jednostkach w metodach (jeden przypadek miligramów zapisano jako mikrogramy) i błędne powielanie obrazów, ale żadne z czasopism nie znalazło dowodów na rzekomą wcześniej manipulację danymi. Dwa artykuły niezwiązane z chorobą Alzheimera, w których opisano wiązanie FLNA przez niektórych antagonistów opioidów oraz rolę FLNA w tolerancji i uzależnieniu od opioidów, zostały wycofane dla „podobieństw w pikselach tła” w obrazach Western blot bez dowodów manipulacji danymi.
Lawrence Sterling Honig, profesor neurologii na Columbia University Irving Medical Center , zauważył na temat twierdzeń Burnsa i Wanga: „Ale w rzeczywistości wszystkie dowody wydają się pochodzić z tego laboratorium [Wanga]”. Robert Howard, profesor psychiatrii na University College London, jest zaniepokojony brakiem placebo i małą liczebnością próby i powiedział, że badania „co najmniej są niewiarygodne”. Thomas C. Südhof , neurobiolog laureat Nagrody Nobla z Uniwersytetu Stanforda, również skomentował: „Ogólne wnioski dotyczące choroby Alzheimera nie mają dla mnie żadnego sensu… [Odkrycia Burnsa i Wanga] nie należą do głównego nurtu tej dziedziny, a dla mnie wydają się nieprawdopodobne i wymyślone”.
Zarzuty nieprawidłowości w badaniach
Departament Sprawiedliwości USA bada Cassava Sciences i artykuły opublikowane przez Burnsa i Wanga ; Cassava zaprzecza jakimkolwiek wykroczeniom. Dwa artykuły zostały wycofane przez czasopisma, aw przypadku innych artykułów wydano wyrazy zaniepokojenia . Amerykańska Komisja Papierów Wartościowych i Giełd (SEC), amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) i City University of New York (CUNY) również badały zarzuty manipulacji danymi.
Linki zewnętrzne
- „Simufilam” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Crespi S (lipiec 2022). „Możliwe fabrykacje w badaniach nad chorobą Alzheimera i złe wieści dla życia na Enceladusie” (podcast). doi : 10.1126/science.ade0384 .
