p53 regulowany w górę modulator apoptozy

BBC3
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, JFY-1, JFY1, PUMA, komponent wiążący BCL2 3
identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)
Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

modulator apoptozy p53 (PUMA), znany również jako składnik 3 wiążący Bcl-2 (BBC3), jest białkiem proapoptotycznym , członkiem rodziny białek Bcl-2 . U ludzi białko składnika 3 wiążącego Bcl-2 jest kodowane przez gen BBC3 . Ekspresja PUMA jest regulowana przez supresor guza p53 . PUMA bierze udział w apoptozie zależnej i niezależnej od p53 indukowanej różnymi sygnałami i jest regulowana przez czynniki transkrypcyjne , a nie przez modyfikacje potranslacyjne. Po aktywacji PUMA oddziałuje z antyapoptotycznymi członkami rodziny Bcl-2 , uwalniając w ten sposób Bax i/lub Bak , które są następnie zdolne do sygnalizowania apoptozy mitochondriom . W następstwie dysfunkcji mitochondriów następuje aktywacja kaskady kaspaz, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki .

Struktura

Bcl-2 zawierającej tylko BH3 . Ta grupa białek ma tylko podobieństwo sekwencji w domenie BH3, która jest wymagana do interakcji z białkami podobnymi do Bcl-2, takimi jak Bcl-2 i Bcl-xL . Analiza strukturalna wykazała, że ​​PUMA bezpośrednio wiąże się z antyapoptotycznymi białkami z rodziny Bcl-2 poprzez amfifatyczną strukturę α-helikalną utworzoną przez domenę BH3. Mitochondrialna lokalizacja PUMA jest podyktowana hydrofobową na jej C-końcu część. Degradacja białka PUMA jest regulowana przez fosforylację konserwowanej reszty seryny w pozycji 10.[31]

Mechanizm akcji

Badania biochemiczne wykazały, że PUMA oddziałuje z antyapoptotycznymi członkami rodziny Bcl-2, takimi jak Bcl-xL , Bcl-2 , Mcl-1 , Bcl-w i A1, hamując ich interakcję z cząsteczkami proapoptotycznymi, Bax i Bak. Kiedy ich hamowanie zostaje zniesione, powodują one translokację Bax i aktywację dysfunkcji mitochondriów , co skutkuje uwolnieniem mitochondrialnych apoptogennych białek cytochromu c , SMAC i czynnika indukującego apoptozę (AIF), co prowadzi do aktywacja kaspazy i śmierć komórki.

Ponieważ PUMA ma wysokie powinowactwo do wiązania się z członkami rodziny Bcl-2 , inną hipotezą jest to, że PUMA bezpośrednio aktywuje Bax i/lub Bak, a poprzez multimeryzację Bax wyzwala translokację mitochondrialną , a wraz z nią indukuje apoptozę . Różne badania wykazały jednak, że PUMA nie polega na bezpośredniej interakcji z Bax/Bak w celu wywołania apoptozy .

Rozporządzenie

Wprowadzenie

Większość apoptozy indukowanej przez PUMA zachodzi poprzez aktywację białka supresorowego guza p53 . p53 jest aktywowany przez sygnały przeżycia, takie jak brak glukozy i zwiększa poziomy ekspresji PUMA. Ten wzrost poziomu PUMA indukuje apoptozę poprzez dysfunkcję mitochondriów . p53, a wraz z nim PUMA, jest aktywowany z powodu uszkodzenia DNA spowodowanego przez różne czynniki genotoksyczne . Innymi czynnikami indukującymi apoptozę zależną od p53 są neurotoksyny , inhibitory proteasomu trucizny mikrotubul i inhibitory transkrypcji . Apoptoza PUMA może być również indukowana niezależnie od aktywacji p53 przez inne bodźce, takie jak czynnik wzrostu stresu onkogennego i/lub wycofanie cytokin i hamowanie kinazy , stres ER , zmieniony status redoks , niedokrwienie , modulacja immunologiczna i infekcja .

Degradacja

Stężenia PUMA są obniżane poprzez aktywację kaspazy-3 i proteazy hamowanej przez inhibitor serpazy, keton chlorometylowy N-tosylo-L-fenyloalaniny, w odpowiedzi na sygnały, takie jak cytokina TGFβ, efektor śmierci TRAIL lub leki chemiczne, takie jak anizomycyna. Białko PUMA jest degradowane w sposób zależny od proteasomu, a jego degradacja jest regulowana przez fosforylację konserwowanej reszty serynowej w pozycji 10.

Rola w raku

Kilka badań wykazało, że funkcja PUMA jest zaburzona lub nieobecna w komórkach nowotworowych . Ponadto wiele ludzkich guzów zawiera mutacje p53 , co powoduje brak indukcji PUMA, nawet po uszkodzeniu DNA wywołanym przez napromieniowanie lub chemioterapię . Inne nowotwory , które wykazują nadekspresję antyapoptotycznych białek z rodziny Bcl-2 , przeciwdziałają i obezwładniają apoptozę indukowaną przez PUMA . Mimo że funkcja PUMA jest upośledzona w przypadku większości nowotworów komórek, nie wydaje się, aby genetyczna inaktywacja PUMA była bezpośrednim celem raka. Wiele nowotworów wykazuje mutacje genu p53, co uniemożliwia terapie genowe ukierunkowane na ten gen [ wymagane wyjaśnienie ] , ale alternatywną drogą może być skupienie się na terapii ukierunkowanej na PUMA i wywołanie apoptozy w komórkach nowotworowych. Badania na zwierzętach wykazały, że PUMA odgrywa rolę w powstawaniu nowotworów supresja, ale sam brak aktywności PUMA nie przekłada się na samoistne powstawanie nowotworów złośliwych. Hamowanie apoptozy indukowanej przez PUMA może być interesującym celem zmniejszania skutków ubocznych leczenia raka, takiego jak chemioterapia, które oprócz szybko dzielących się komórek rakowych indukują apoptozę w szybko dzielących się zdrowych komórkach.

PUMA może również działać jako wskaźnik mutacji p53. Wiele nowotworów wykazuje mutacje w genie p53, ale tę mutację można wykryć jedynie poprzez obszerne sekwencjonowanie DNA. Badania wykazały, że komórki z mutacjami p53 mają znacznie niższy poziom PUMA, co czyni go dobrym kandydatem na białkowy marker mutacji p53, zapewniając prostszą metodę testowania mutacji p53.

Leki przeciwnowotworowe

Pojawiają się środki terapeutyczne ukierunkowane na PUMA dla pacjentów z rakiem . Induktory PUMA celują w komórki nowotworowe lub nowotworowe , podczas gdy inhibitory PUMA mogą być kierowane do normalnych, zdrowych komórek, aby złagodzić niepożądane skutki uboczne chemioterapii i radioterapii .

Leczenie raka

Badania wykazały, że zwiększona ekspresja PUMA z lub bez chemioterapii lub naświetlania jest wysoce toksyczna dla komórek nowotworowych, w szczególności płuc, głowy i szyi, przełyku, czerniaka, złośliwego glejaka, gruczołów żołądkowych, piersi i prostaty. Ponadto badania wykazały, że adenowirus PUMA wydaje się indukować apoptozę bardziej niż adenowirus p53. Jest to korzystne w zwalczaniu nowotworów , które hamują aktywację p53 , a zatem pośrednio zmniejszają poziomy ekspresji PUMA.

Resweratrol , stilbenoid pochodzenia roślinnego, jest obecnie badany pod kątem leczenia raka. Resweratrol działa hamująco i zmniejszająco na ekspresję antyapoptotycznych Bcl-2 , jednocześnie zwiększając ekspresję p53 . Połączenie tych dwóch mechanizmów prowadzi do apoptozy poprzez aktywację PUMA, Noxa i innych białek proapoptotycznych, co prowadzi do dysfunkcji mitochondriów .

Inne podejścia koncentrują się na hamowaniu antyapoptotycznych członków rodziny Bcl-2, tak jak robi to PUMA, umożliwiając komórkom przejście apoptozy w odpowiedzi na aktywność nowotworową. Badania przedkliniczne z udziałem tych inhibitorów, określanych również jako mimetyki BH3, dały obiecujące wyniki.

Leczenie skutków ubocznych

napromienianiem jest ograniczona dawką ze względu na niepożądane skutki uboczne w zdrowej tkance. Wykazano, że PUMA jest aktywny w indukowaniu apoptozy w tkance krwiotwórczej i tkance jelitowej po napromieniowaniu γ. Ponieważ hamowanie PUMA nie powoduje bezpośrednio spontanicznych nowotworów złośliwych, środki lecznicze hamujące funkcję PUMA w zdrowej tkance mogą zmniejszyć lub wyeliminować skutki uboczne tradycyjnych terapii przeciwnowotworowych.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=P53_upregulated_modulator_of_apoptosis&oldid=1139410832 ”