Parve101q

ParvE101Q jest eksperymentalną modyfikacją parwalbuminy , zaprojektowaną w celu opóźnienia sekwestracji wapnia w mięśniu sercowym w celu zwiększenia skurczu. Białko parwalbumina ma dłoni EF używane do wiązania wapnia. Ręce EF to strukturalne podjednostki białkowe helisa-pętla-helisa, które mają wysokie powinowactwo do jonów wapnia i umiarkowane powinowactwo do jonów magnezu . W mięśniach wiązanie Ca ²⁺ przez parwalbuminę skutecznie sekwestruje ją po skurczu. Zwiększa to szybkość rozluźnienia mięśni, umożliwiając szybsze ponowne skurczenie się mięśni. Chociaż parwalbumina jest klasyfikowana jako opóźniony bufor wapniowy , szybko sekwestruje Ca ²⁺ , zwykle zanim mięsień zakończy pełny skurcz. Duże ilości parwalbuminy umożliwiają szybkie skurcze mięśni z dużą szybkością skurczu, kosztem stosunkowo mniejszej siły skurczu. Ta zmniejszona siła skurczu jest spowodowana szybką sekwestracją Ca2 ⁺ , zapobiegając przedłużonemu skurczowi, który jest wymagany dla większej siły.

Biochemia

Wysunięto teorię, że ekspresja zmodyfikowanej wersji parwalbuminy w sercu może mieć zastosowanie terapeutyczne do wspomagania skurczów serca i leczenia zaburzeń relaksacyjnych. ParvE101Q jest zoptymalizowany w taki sposób, że relaksacja jest szybka, ale skurcz trwa wystarczająco długo, aby w pełni wyrzucić krew. substytucje aminokwasowe glutaminy zamiast glutaminianu na 101. aminokwasie białka, a następnie natychmiast tryptofan zastępujący fenyloalaninę w miejscu 102, jak również alaninę zastępującą asparaginian w miejscu 51. Wprowadzając te zmiany, preferencyjne wiązanie Ca ²⁺ i Mg ²⁺ zostało odwrócone. Zamiast wysokiej preferencji dla Ca ²⁺ , jak parwalbumina, ParvE101Q preferuje najpierw Mg ^{2+ , a następnie Ca 2+} . Ta odwrócona preferencja wiązania umożliwia normalnej obecności Mg2 ⁺ opóźnienie sekwestracji Ca2 ⁺ ParvE101Q. To opóźnienie pozwala skurczowi serca trwać wystarczająco długo, aby zachować wyrzut krwi, a następnie mieć nadmiar Ca ²⁺ związany i sekwestrowany przez ParvE101Q. Spekuluje się, że wynikający z tego wzrost kurczliwości jest spowodowany zwiększonym powinowactwem wiązania Mg2 ⁺ . Wiążąc najpierw Mg2 ⁺ , ParvE101Q pozwala na wiązanie większej ilości Ca2 ⁺ z troponiną C , która jest wymagana do skurczu miocytów . Efektem modyfikacji jest zwiększona kurczliwość i szybsze rozluźnienie miocytów bez zgłaszanych skutków ubocznych. To zmodyfikowane białko zachowuje zdolność serca do magazynowania wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym , nawet przy dodatkowym obciążeniu kofeiną . Dodatkowo, po potraktowaniu ParvE101Q, iskry wapniowe (spontaniczne uwalnianie Ca ²⁺ z retikulum sarkoplazmatycznego) nie różnią się od normalnych. ParvE101Q nie wpływa na inne białka obsługujące Ca ²⁺ stosowane do sekwestracji, a efekty nie zależą od zmian temperatury.

Zastosowania kliniczne

Klinicznie ParvE101Q jest obiecujący w korygowaniu rozkurczowej niewydolności serca . Rozkurczowa niewydolność serca to stan, w którym serce ma problemy z efektywnym rozluźnieniem. W rezultacie mniej krwi jest wypompowywane z komór, a krew próbująca dostać się do serca może cofać się w krążeniu, powodując nadciśnienie , często w płucach, i rozwija się zastoinowa niewydolność serca . Ponadto zmniejszona zdolność serca do wyrzucania krwi prowadzi do problemów z perfuzją ważnych narządów, takich jak tętnice wieńcowe serca i mózg . ParvE101Q jest badany pod kątem skutków ubocznych i optymalnych mechanizmów dostarczania przed przejściem do badań eksperymentalnych w celu leczenia stanów, takich jak rozkurczowa niewydolność serca. Parwalbumina ma zróżnicowany wpływ na cykle komórkowe , drugich przekaźników , organizację mikrotubul , skurcz mięśnia sercowego i układ nerwowy .

Linki zewnętrzne

• Parwalbuminy w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)