Pevonedistat
 | |
| Identyfikatory | |
|---|---|
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C21H25N5O4S |
| Masa cząsteczkowa | 443,5 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Pevonedistat ( MLN4924 ) jest selektywnym inhibitorem NEDD8 . Jest badany jako lek na raka, np. chłoniaka z komórek płaszcza (MCL).
Cel pevonedistatu
Enzym aktywujący NEDD8 (NAE) jest heterodimeryczną cząsteczką składającą się z białka wiążącego białko 1 prekursora amyloidu beta ( APPBP1 ) i enzymu aktywującego modyfikator podobny do ubikwityny 3 ( UBA3 ). Jak omówił Xu i wsp., w pierwszym etapie NAE wiąże ATP i NEDD8 i katalizuje tworzenie produktu pośredniego NEDD8- AMP . Ten związek pośredni wiąże adenylacji NAE. NEDD8-AMP reaguje z katalityczną cysteiną w UBA3, podczas której NEDD8 jest przenoszony do katalitycznej cysteiny, w wyniku czego powstaje wysokoenergetyczny tioester połączenie. NAE następnie wiąże ATP i NEDD8, aby wytworzyć drugi NEDD8-AMP, tworząc w pełni obciążony NAE niosący dwie aktywowane cząsteczki NEDD8 (tj. jedną jako tioester, a drugą jako adenylan).
Pevonedistat jest mimetykiem AMP. Pevonedistat tworzy stabilny addukt kowalencyjny z NEDD8 w kieszeni katalitycznej NAE UBA3 w reakcji z NEDD8 połączonym tioetrem związanym z cysteiną katalityczną enzymu. W przeciwieństwie do labilnego związku pośredniego NEDD8-AMP, addukt NEDD8-pevonedistat nie może być wykorzystany w kolejnych reakcjach niezbędnych do aktywności NAE.
Mechanizm akcji
„Hamowanie NAE zapobiega aktywacji ligaz kullina-RING (CRL), które są krytyczne dla degradacji białek za pośrednictwem proteasomów ”. Wykazano, że MLN4924 zakłóca obrót białek za pośrednictwem CRL, prowadząc do apoptozy w komórkach nowotworowych poprzez deregulację syntezy DNA w fazie S. Zasadniczo pobudza apoptozę w dzielących się komórkach.
Oprócz degradacji białek za pośrednictwem proteasomu, aktywowany NEDD8 jest potrzebny do co najmniej dwóch szlaków naprawy DNA: naprawy przez wycinanie nukleotydów (NER) i łączenia niehomologicznych końców (NHEJ) (patrz NEDD8 ).
Jeden lub więcej genów naprawy DNA w siedmiu szlakach naprawy DNA jest często epigenetycznie wyciszanych w nowotworach (patrz np. szlaki naprawy DNA ).) Jest to prawdopodobne źródło niestabilności genomu w nowotworach. Jeśli pevonedistat hamuje aktywację NEDD8, komórki będą miały dodatkowy indukowany niedobór NER lub NHEJ. Takie komórki mogą następnie umrzeć z powodu niedostatecznej naprawy DNA, co prowadzi do nagromadzenia uszkodzeń DNA. Efekt hamowania NEDD8 może być większy dla komórek nowotworowych niż dla normalnych komórek, jeśli komórki nowotworowe mają już niedobór naprawy DNA z powodu wcześniejszego epigenetycznego wyciszenia genów naprawy DNA aktywnych w alternatywnych szlakach (zob. śmiertelność syntetyczna ).
Badania kliniczne
W badaniu fazy 1 mającym na celu określenie dawkowania u pacjentów z AML i zespołami mielodysplastycznymi „obserwowano umiarkowaną aktywność kliniczną”.
Niedawno, w 2016 roku, pevonedistat wykazał znaczący efekt terapeutyczny w trzech kolejnych badaniach klinicznych I fazy nad rakiem. Obejmują one badania pevonedistat przeciwko nawracającemu/opornemu szpiczakowi mnogiemu lub chłoniakowi, czerniakowi z przerzutami i zaawansowanym guzom litym.
Dalsza lektura
- Soucy TA, Smith PG, Rolfe M (2009). „Ukierunkowanie na ligazy cullina-RING aktywowane przez NEDD8 w leczeniu raka” . Clin Cancer Res . 15 (12): 3912–3916. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-09-0343 . PMID 19509147 .
Linki zewnętrzne
- Struktura i formuła pevonedistat