Połączona kwasica malonowa i metylomalonowa

Połączona kwasica malonowa i metylomalonowa
Specjalność Genetyka medyczna

Połączona kwasica malonowa i metylomalonowa (CMAMMA) , zwana także połączoną kwasicą malonową i metylomalonową, jest dziedziczną chorobą metaboliczną charakteryzującą się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i kwasu metylomalonowego . Niektórzy badacze postawili hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych postaci kwasicy metylomalonowej i prawdopodobnie jedną z najczęstszych wrodzonych wad metabolizmu . Ze względu na to, że jest rzadko diagnozowana, najczęściej pozostaje niewykryta.

Objawy i oznaki

Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od objawów bezobjawowych, łagodnych do ciężkich. Podstawowa patofizjologia nie jest jeszcze poznana. W literaturze opisano następujące objawy:

Kiedy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, częściej są to pośrednie zaburzenia metaboliczne, podczas gdy u dorosłych są to zazwyczaj objawy neurologiczne.

Powoduje

CMAMMA można podzielić ze względu na przyczynę na dwa odrębne zaburzenia dziedziczne: jednym jest niedobór mitochondrialnego enzymu syntetazy acylo-CoA , członka rodziny 3, kodowanego przez gen ACSF3 (OMIM#614265); drugim zaburzeniem jest niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA kodowany przez gen MLYCD (OMIM#248360).

niedobór ACSF3

CMAMMA spowodowana przez ACSF3 jest dziedziczona autosomalnie recesywnie . Gen ACSF3 znajduje się na chromosomie 16 locus q24.3 i składa się z 11 eksonów i koduje białko o długości 576 aminokwasów. CMAMMA może być spowodowana przez homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne warianty genu ACSF3. Na podstawie częstości alleli mniejszych (MAF) można przewidzieć częstość występowania CMAMMA z powodu ACSF3 w populacji ~ 1: 30 000.

Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA

CMAMMA spowodowana dekarboksylazą malonylo-CoA jest również dziedziczona autosomalnie recesywnie. Gen MLYCD znajduje się na chromosomie 16 locus q23.3.

Patofizjologia

ACSF3

ACSF3 koduje syntetazę acylo-CoA, która jest zlokalizowana w mitochondriach i ma wysoką specyficzność wobec kwasu malonowego i kwasu metylomalonowego. Zatem syntetaza katalizuje syntezę malonylo-CoA, jak również metylomalonylo-CoA .

Kwas malonowy

Konwersja kwasu malonowego do malonylo-CoA przez syntetazę acylo-CoA stanowi pierwszy krok w szlaku mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII), który odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego i którego nie należy mylić z bardziej znanymi synteza kwasów tłuszczowych zachodząca w cytoplazmie . Dysfunkcyjny szlak mtFASII prowadzi do akumulacji kwasu malonowego, który kompetycyjnie hamuje kompleks II , a także prowadzi do niedoboru malonylo-CoA. Te niedobory można kontynuować do produktu końcowego szlaku mtFASII, oktanoilo-ACP. Konsekwencją tego jest zmniejszona fosforylacja oksydacyjna i poważne zmiany w złożonych lipidach, takie jak zwiększone poziomy sfingomielin i kardiolipin oraz niższe poziomy fosfatydylocholiny , fosfatydylogliceroli i ceramidów . Ponieważ oktanoilo-ACP jest bezpośrednim prekursorem w kwasu liponowego , powoduje to zmniejszoną lipoilację , ponieważ kwas liponowy działa jako niezbędny kofaktor kilku mitochondrialnych kompleksów wieloenzymatycznych , takich jak kompleks dehydrogenazy pirogronianowej (PDHC) i kompleks dehydrogenazy α-ketoglutaranowej (α- KGDHC), m.in. Ta zmniejszona lipoilacja prowadzi również do zmniejszenia przepływu glikolitycznego. Aby prawdopodobnie zrekompensować zapotrzebowanie komórki na energię, regulacja w górę β-oksydacji kwasów tłuszczowych i zmniejszone stężenie niektórych aminokwasów, które anaplerotycznie zasilają cykl cytrynianowy , takich jak glutamina (poprzez piąte miejsce cyklu cytrynianowego), leucyna , izoleucyna , można było wykryć treoninę (wszystkie poprzez szóste miejsce cyklu cytrynianowego) i asparaginian (poprzez 10. miejsce cyklu cytrynianowego). Podsumowując, to zmniejszone oddychanie mitochondrialne i przepływ glikolityczny powodują upośledzoną elastyczność mitochondriów z dużą zależnością od β-oksydacji kwasów tłuszczowych.

Jednak neurony, z wyjątkiem neuronów podwzgórza, nie są w stanie zaspokoić swojego dużego zapotrzebowania energetycznego poprzez degradację kwasów tłuszczowych. Spekuluje się, że regulacja w górę β-oksydacji występuje również w komórkach mózgowych z powodu niedoczynności szlaku mtFASII. Konsekwencją byłoby zwiększone ryzyko niedotlenienia i stresu oksydacyjnego, które w dłuższej perspektywie mogą przyczyniać się do objawów neurologicznych.

Kwas metylomalonowy

Synteza mitochondrialnego kwasu metylomalonowego

Kwas metylomalonowy powstaje z niezbędnych aminokwasów waliny , metioniny , treoniny i izoleucyny, z kwasów tłuszczowych o nieparzystych łańcuchach, z propionianu i łańcucha bocznego cholesterolu, na ścieżce degradacji do cyklu cytrynianowego. W tym procesie ostatni pośredni metylomalony-CoA można przekształcić w kwas metylomalonowy przez deacylazę przed włączeniem w miejscu sukcynylo-CoA cyklu cytrynianowego. W tym momencie syntaza acylo-CoA kodowana przez ACSF3 może przekształcić kwas metylomalonowy z powrotem w metylomalonylo-CoA, a następnie wprowadzić go do cyklu cytrynianowego za pomocą mutazy metylomalonylo-CoA i jej kofaktora witaminy B12 . Jednak wewnątrzkomórkowe esterazy są również zdolne do rozszczepiania grupy metylowej kwasu metylomalonowego i generowania macierzystej cząsteczki kwasu malonowego.

Fermentacja bakteryjna w jelitach jest ilościowo znaczącym źródłem propionianu, który jest prekursorem kwasu metylomalonowego. Oprócz tego kwas propionowy jest również wchłaniany z pożywieniem, ponieważ jest naturalnie obecny w niektórych produktach spożywczych lub jest dodawany jako środek konserwujący przez przemysł spożywczy, zwłaszcza w wypiekach i produktach mlecznych. Ponadto podczas katabolizmu tyminy powstaje metylomalonian .

W badaniu z udziałem fibroblastów wykryto zwiększoną akumulację trójglicerydów , zmieniony profil długości łańcucha kwasów tłuszczowych oraz obecność kwasów tłuszczowych o nieparzystych łańcuchach . Jako możliwą przyczynę sugeruje się częściową degradację spowodowaną nagromadzeniem kwasu metylomalonowego i stosowaniem propionylo-CoA jako jednostki startowej do syntezy kwasów tłuszczowych, popartą obserwacją wyższej ekspresji CD36, który importuje kwasy tłuszczowe do komórki .

można było ustalić związek między wolnym kwasem metylomalonowym i kwasem malonowym a neurotoksycznością .

Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA

Dekarboksylaza malonylo-CoA działa jako katalizator w konwersji malonylo-CoA do acetylo-CoA i CO2 . Spekuluje się, że w niedoborze MCD nadmiar mitochondrialnego malonylo-CoA zwiększa poziom kwasu metylomalonowego w wyniku hamującego działania na mutazę metylomalonylo-CoA. W cytoplazmie malonylo-CoA działa jako inhibitor enzymu palmitoilotransferazy karnitynowej I (CPT1) zewnętrznej błony mitochondrialnej, co w konsekwencji hamuje utlenianie kwasów tłuszczowych. Hamujący wpływ cytoplastycznego malonylo-CoA na CPT1 jest różny, więc hamuje on około 100-krotnie bardziej w mięśniach sercowych i szkieletowych niż w wątrobie.

Diagnoza

Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem niedostatecznie rozpoznanym.

Programy badań przesiewowych noworodków

Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje gromadzenia się metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionylo-CoA, ani nie obserwuje się nieprawidłowości w profilu acylokarnityny, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi.

Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec , która oprócz badania krwi przeprowadza również badanie moczu w 21. dniu po urodzeniu w ramach programu badań przesiewowych krwi i moczu noworodków w Quebecu. To sprawia, że ​​prowincja Quebec jest interesująca dla badań CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną kohortę pacjentów na świecie bez błędu selekcji. Szacuje się, że w latach 1975-2010 przebadano około 2 695 000 noworodków, z 3 wykryciami CMAMMA wywołanymi przez ACSF3. Jednak w oparciu o ten niższy wskaźnik wykrywalności w stosunku do przewidywanego wskaźnika przez heterozygotyczne częstotliwości, jest prawdopodobne, że nie wszystkie noworodki z tym fenotypem biochemicznym zostały wykryte przez program badań przesiewowych. Badanie z 2019 roku zidentyfikowało następnie aż 25 CMAMMA z powodu pacjentów z ACSF3 w prowincji Quebec. Wszyscy z wyjątkiem jednego zwrócili uwagę kliniczną w ramach prowincjonalnego programu badań przesiewowych moczu noworodków, 20 z nich bezpośrednio, a 4 po rozpoznaniu starszego rodzeństwa.

Stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego

Do określenia stosunku kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego zaleca się raczej użycie osocza niż moczu. Ponieważ nawet przy wzroście wrażliwości na kwas malonowy (MA), stężenia w próbkach moczu mogą być tak subtelne, że łatwo je przeoczyć. W przeciwieństwie do tego, jeśli jako jedyną matrycę stosuje się tylko kwas metylomalonowy (MAA) w moczu, wówczas CMAMMA spowodowana ACSF3 może zostać błędnie zdiagnozowana jako klasyczna kwasica metylomalonowa. Również obliczenie stosunku MA/MAA w moczu nie jest przydatne, ponieważ ze względu na nakładanie się, osoby zdrowe nie mogą być wyraźnie odróżnione od osób dotkniętych CMAMMA. Natomiast obliczając stosunek MA/MMA w osoczu, CMAMMA można wyraźnie odróżnić od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i tych, które nie reagują na kwasicę metylomalonową.

W CMAMMA z powodu ACSF3 poziomy kwasu metyloamlonowego przekraczają poziomy kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA z powodu niedoboru malonylo-CoA stosunek MMA/MA jest mniejszy niż 1.

Badania genetyczne

Rozszerzone skriningowe badania nosicieli (ECS) w trakcie leczenia niepłodności mogą również identyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3.

Zabiegi

Dietetyczny

Jednym ze sposobów zmniejszenia gromadzącej się ilości kwasu malonowego i kwasu metylomalonowego jest dieta. Tutaj wykazano, że najlepsza jest dieta bogata w węglowodany i uboga w białko. Zmiany w wydalaniu kwasu malonowego i kwasu metylomalonowego można zaobserwować już po 24-36 godzinach od zmiany diety.

Środki redukujące bakterie

Innym ilościowo znaczącym źródłem kwasu malonowego i kwasu metylomalonowego, oprócz spożycia białka w diecie, jest fermentacja bakteryjna. Prowadzi to do środków leczniczych, takich jak podawanie antybiotyków i środków przeczyszczających.

Witamina B12

Ponieważ niektóre postacie kwasicy metylomalonowej reagują na witaminę B 12 , podjęto próby leczenia CMAMMA z powodu ACSF3 witaminą B 12 , również w postaci zastrzyków z hydroksykobalaminy, które jednak nie prowadziły do ​​żadnych efektów klinicznych ani biochemicznych.

L-karnityna

W jednym badaniu wspomniano również o leczeniu L-karnityną u pacjentów z CMAMMA z powodu ACSF3, ale tylko retrospektywnie i bez wzmianki o wynikach.

informacyjny RNA

Przedkliniczne badania potwierdzające słuszność koncepcji na modelach zwierzęcych wykazały, że terapia informacyjnym RNA (mRNA) nadaje się również do stosowania w rzadkich chorobach metabolicznych. W tym kontekście warto wspomnieć o badaniu fazy 1/2 (mRNA-3704 i mRNA-3705) dotyczącym leczenia izolowanej kwasicy metylomalonowej, które jest prowadzone od 2019 roku przez firmę biotechnologiczną Moderna .

Badania

W 1984 roku po raz pierwszy w badaniu naukowym opisano CMAMMA (z powodu niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA). Dalsze badania nad tą formą CMAMMA trwały do ​​1994 roku, kiedy to odkryto inną postać CMAMMA z normalną aktywnością dekarboksylazy malonylo-CoA. W 2011 roku badania genetyczne poprzez sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowały gen ACSF3 jako przyczynę CMAMMA z normalną dekarboksylazą malonylo-CoA. W badaniu opublikowanym w 2016 r. obliczenie stosunku MA/MAA w osoczu stworzyło nową możliwość szybkiej, metabolicznej diagnostyki CMAMMA.

Zobacz też

Notatki

Termin połączony kwas malonowy i metylomalonowy z sufiksem -uria ( z gr . Jednak w kontekście CMAMMA nie ma wyraźnego rozróżnienia, ponieważ kwas malonowy i kwas metylomalonowy są podwyższone zarówno we krwi, jak iw moczu.

Linki zewnętrzne

Połączona kwasica malonowa i metylomalonowa w Orphanecie

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Combined_malonic_and_methylmalonic_aciduria&oldid=1136801832 ”