Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA
| Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA | |
|---|---|
| Inne nazwy | Kwasica malonowa |
 | |
| Malonylo-CoA | |
Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA ( MCD ) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym spowodowanym mutacją genetyczną , która zaburza aktywność dekarboksylazy malonylo-CoA . Enzym ten rozkłada malonylo-CoA (prekursor kwasu tłuszczowego i bloker utleniania kwasów tłuszczowych) na acetylo-CoA i dwutlenek węgla .
Symptomy i objawy
Oznaki i objawy tego zaburzenia zwykle pojawiają się we wczesnym dzieciństwie. Prawie wszystkie dotknięte chorobą dzieci mają opóźniony rozwój. Dodatkowe oznaki i objawy mogą obejmować słabe napięcie mięśniowe ( hipotonia ), drgawki , biegunkę , wymioty i niski poziom cukru we krwi ( hipoglikemia ). Choroba serca zwana kardiomiopatią , która osłabia i powiększa mięsień sercowy, jest kolejną częstą cechą niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA.
Niektóre typowe objawy niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA, takie jak kardiomiopatia i kwasica metaboliczna, są wywoływane przez wysokie stężenie malonylo-CoA w cytoplazmie. Wysokie poziomy malonylo-CoA hamują β-utlenianie kwasów tłuszczowych poprzez dezaktywację nośnika tłuszczowej grupy acylowej, CPT1, a tym samym blokowanie przedostawania się kwasów tłuszczowych do macierzy mitochondrialnej w celu utlenienia.
Badania przeprowadzone w Holandii sugerują, że suplementy karnityny i dieta niskotłuszczowa mogą pomóc obniżyć poziom kwasu malonowego w naszym organizmie.
Genetyka
Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA jest spowodowany mutacjami w genie MLYCD , zlokalizowanym na chromosomie 16q24 . Gen koduje enzym dekarboksylazę malonylo-CoA. W komórkach enzym ten pomaga regulować tworzenie i rozkład pewnej grupy tłuszczów zwanych kwasami tłuszczowymi .
Wiele tkanek, w tym mięsień sercowy, wykorzystuje kwasy tłuszczowe jako główne źródło energii. Mutacje w MLYCD zmniejszają lub eliminują funkcję dekarboksylazy malonylo-CoA. Brak tego enzymu zaburza normalną równowagę tworzenia i rozpadu kwasów tłuszczowych. W rezultacie kwasy tłuszczowe nie mogą zostać przekształcone w energię, co może prowadzić do charakterystycznych cech tego zaburzenia, takich jak niski poziom cukru we krwi i kardiomiopatia. Produkty uboczne przetwarzania kwasów tłuszczowych gromadzą się w tkankach, co również przyczynia się do objawów przedmiotowych i podmiotowych niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA.
Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że wadliwy gen znajduje się na autosomie ( chromosom 16 jest autosomem), a dwie kopie wadliwego genu – po jednej odziedziczonej od każdego z rodziców – muszą urodzić się z tym zaburzeniem. Rodzice dziecka z zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie oboje są nosicielami jednej kopii wadliwego genu, ale zazwyczaj nie są dotknięci zaburzeniem.
Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA występuje niezwykle rzadko, dowody sugerują, że jest spowodowany nieprawidłowościami w regulacji transkrypcji białek. Patrząc na podstawy molekularne, stwierdzono, że dwie różne mutacje homozygotyczne powodują niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA u ludzi. Pierwsza mutacja to transwersja genu z C do G powodująca przedwczesny sygnał stop w białku. Druga mutacja polega na wstawieniu pary zasad do dojrzałego RNA, co ostatecznie doprowadzi do skrócenia białka.
Badania potwierdziły również, że mutacja homozygotyczna, która ostatecznie prowadzi do niedoboru MCD, jest spowodowana izodisomią matczynej UPD. Wskazuje to, że taka choroba prawdopodobnie zostanie odziedziczona z profilu genetycznego matki, a nie ze źródła ojcowskiego.
Patofizjologia
Bez aktywności enzymatycznej dekarboksylazy malonylo-CoA, komórkowy Mal-CoA wzrasta tak dramatycznie, że na końcu jest zamiast tego rozkładany przez niespecyficzną krótkołańcuchową hydrolazę acylo-CoA, która wytwarza kwas malonowy i CoA . Kwas malonowy jest cyklu Krebsa , uniemożliwiając komórkom wytwarzanie ATP poprzez utlenianie. W tym stanie komórki, aby wytworzyć ATP, są zmuszone do zwiększenia glikolizy, która wytwarza kwas mlekowy jako produkt uboczny. Wzrost kwasu mlekowego i malonowego drastycznie obniża pH krwi i powoduje kwasicę mlekową i malonową (kwaśny mocz). Ten stan występuje bardzo rzadko, ponieważ zgłoszono mniej niż 20 przypadków.
Do 1999 roku w Australii odnotowano tylko siedem przypadków niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA u ludzi; jednak ten niedobór występuje głównie w dzieciństwie. Pacjenci z siedmiu zgłoszonych przypadków niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA są w wieku od 4 dni do 13 lat i wszyscy mają wspólny objaw opóźnionego rozwoju neurologicznego. Podobne badanie przeprowadzono w Holandii i stwierdzono siedemnaście zgłoszonych przypadków niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA u dzieci w wieku od 8 dni do 12 lat.
Chociaż nie uzyskaliśmy jeszcze jasnego zrozumienia patogennego mechanizmu tego niedoboru, niektórzy badacze zasugerowali specyficzną dla mózgu interakcję między malonylo-CoA i enzymem CTP1, która może prowadzić do niewyjaśnionych objawów niedoboru MCD.
Badania wykazały, że duże ilości MCD są odłączane w podwzgórzu i korze mózgowej, gdzie występują wysokie poziomy enzymów lipogenicznych, co wskazuje, że MCD odgrywa rolę w syntezie lipidów w mózgu. Zaburzona interakcja między Malonylo-CoA i CPT1 może również przyczynić się do nieprawidłowego rozwoju mózgu.
Dekarboksylaza malonylo-CoA odgrywa ważną rolę w procesach β-oksydacji zarówno w mitochondriach, jak iw peroksysomach. Niektórzy inni autorzy również postawili hipotezę, że to indukowane niedoborem MCD hamowanie β-oksydacji peroksysomów przyczynia się do opóźnienia rozwoju.
Diagnoza
Leczenie
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- Niedobór dekarboksylazy malonylo-CoA w NLM Genetics Home Reference
