Rodzinne cechy snu

Rodzinne cechy snu to dziedziczne zmiany wzorców snu, skutkujące nieprawidłowym czasem snu i czuwania i/lub nieprawidłową długością snu.

Rytmy okołodobowe to skoordynowane zmiany fizjologiczne i biologiczne, które oscylują w około 24-godzinnym cyklu. Zakłócenia tych rytmów u ludzi mogą wpływać na czas trwania, początek i / lub jakość snu podczas tego cyklu, powodując rodzinne cechy snu. Te cechy niekoniecznie są zespołami, ponieważ nie zawsze powodują niepokój wśród jednostek. Rodzinne cechy snu nie są zaburzeniami, ale są zmianami w biologicznych tendencjach danej osoby do czasu snu i czuwania i są uważane za syndromy tylko wtedy, gdy osoby dotknięte chorobą skarżą się na ingerencję w życie, w którym to przypadku mogą należeć do kategorii zaburzeń rytmu okołodobowego snu ( CRSD ), które wpływają na czas snu i rytmy okołodobowe . Niektóre z tych zaburzeń okołodobowych obejmują zaawansowane zaburzenie fazy snu (ASPD) i zaburzenie fazy opóźnionej fazy snu (DSPD). Rodzinne cechy snu są bardziej specyficzne niż CRSD, ponieważ są dziedziczne i obejmują szeroki zakres genów mendlowskich . Dowody wykazały, że geny znacząco wpływają na harmonogramy snu u ssaków, w tym ludzi, i odpowiadają za jedną trzecią różnic w jakości i czasie trwania snu. Badania na ludzkich bliźniętach jednojajowych dostarczyły dowodów na to, że czynniki genetyczne wpływają również na „normalne” wzorce snu, to znaczy takie, u których u żadnego osobnika nie zdiagnozowano zmienionej fenotypowej cechy snu.

Czas snu jest kontrolowany przez zegar okołodobowy , który może oddziaływać na bodźce środowiskowe (zwykle cykl światło-ciemność) i jest regulowany przez pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcji i translacji (TTFL). U ludzi istnieje wiele genów zaangażowanych w ten molekularny zegar biologiczny, który po zmutowaniu może powodować zaburzenia snu, takie jak rodzinna zaawansowana faza snu (FASP), rodzinna opóźniona faza snu (FDSP) i rodzinny naturalny krótki sen (FNSS). Niektóre mutacje w genach mendlowskich, które są zaangażowane w TTFL, zostały zidentyfikowane jako przyczyny tych cech snu, w tym PER2 , PER3 , CRY2 , CRY1 . Inne geny mendlowskie, o których nie wiadomo, że odgrywają kluczową rolę w TTFL, ale są zaangażowane w FNSS, obejmują DEC2 i ADRB1 .

W przypadku niektórych rodzinnych cech snu może wystąpić przesunięcie w chronotypie danej osoby , który opisuje czas zachowań związanych ze snem i czuwaniem, które wynikają z rytmów okołodobowych. Chronotyp może się zmieniać w zależności od wielu czynników, w tym płci i wieku. Osoby z FASP mają wcześniejsze chronotypy, a osoby z FDSP mają późniejsze chronotypy w porównaniu z konwencjonalnym okresem snu, który trwa od około 22:00 do 7:00. Osoby mogą spełniać kryteria FASP lub FDSP, jeśli mają zaawansowaną fazę snu lub opóźnioną fazę snu i co najmniej jednego krewnego pierwszego stopnia z tą cechą. Naukowcy zbadali częstość występowania FASP u ludzi na 0,33-0,5%, uwzględniając osoby, które zasypiają około 20:30 i przestają spać o 5:30. FDSP, który obejmuje osoby, które mają opóźniony początek i koniec snu, ma nieznaną częstość występowania u ludzi i może się różnić w zależności od lokalizacji, definicji i wieku.

Historia odkryć

Rodzinne cechy snu były trudne do zbadania ze względu na różne wpływy środowiskowe (takie jak porywanie codziennych alarmów, sztuczne światło w nocy oraz spożycie kofeiny lub stymulantów ), które mogą przyczyniać się do różnych fenotypów behawioralnych u ludzi. Pomimo tych potencjalnych trudności Louis Ptáček i jego współpracownicy odkryli w latach 90. dowody na istnienie rodzinnego wariantu rytmu okołodobowego u ludzi. Wariant ten skutkował krótszym okresem i przyspieszeniem melatoniny i temperatury i został początkowo nazwany zespołem zaawansowanej fazy snu (ASPS) w publikacji z 1999 roku. Osoby z ASPS mają wcześniejszy początek snu i budzenia, co oznacza, że oboje kładą się spać i budzą się wcześniej w porównaniu z grupami kontrolnymi. Pierwsza uczestniczka z tym fenotypem powiedziała naukowcom, że rozpoznała podobne wzorce snu w swojej rodzinie. Na podstawie ustrukturyzowanych wywiadów i analizy rodowodu rodzinnego niektóre z tych osób również miały ASPS, co dostarczyło dowodów na to, że ten fenotyp może być genetyczny, powodując rodzinną zaawansowaną fazę snu (FASP). W tej publikacji z 1999 roku naukowcy byli również w stanie stwierdzić, że ta cecha ma autosomalny dominujący sposób dziedziczenia z wysoką penetracją. Oznacza to, że geny zaangażowane w FASP przechodzą przez chromosomy niezwiązane z płcią, a osoba potrzebuje tylko jednej kopii genu w homologach , aby gen mógł ulec ekspresji. Od czasu tej pierwszej publikacji FASP z 1999 r. inni biolodzy okołodobowi, w tym Phyllis Zee i Joseph Takahashi, przeprowadzili dalsze analizy genetyczne. W 2001 roku opublikowali artykuł, w którym przedstawili dane pokazujące scharakteryzowany fenotypowo przypadek zespołu zaawansowanej fazy snu, aby dostarczyć dalszych dowodów na to, że ta cecha może być dziedziczna. Od czasu tych badań Csnk1d , PER2 , PER3 i CRY2 zostały zidentyfikowane jako ważne w dziedzicznym FASP.

Inna cecha snu, zespół opóźnionej fazy snu (DSPS), została po raz pierwszy zidentyfikowana przez Elliota Weitzmana i współpracowników w 1981 roku. Osoby z DSPS zazwyczaj nie mogą zasnąć później i obudzić się później w porównaniu z grupami kontrolnymi. Często nie mogą zasnąć do godziny 2:00-6:00, ale potem mają normalny czas snu. Jednak nie postawiono hipotezy, że DSPS ma komponent genetyczny, dopóki naukowcy z University of California w San Diego nie odkryli rodzinnego rodowodu z DSPS w 2001 roku, dodając tę rodzinną opóźnioną fazę snu (FDSP) do listy dziedzicznych cech snu. Prawie dwie dekady później, w 2017 roku, Michael Young i współpracownicy z Nowego Jorku opublikowali odkrycia, które dodatkowo potwierdziły, że opóźniony sen ma komponent genetyczny, co skutkuje FDSP. Naukowcy ci poinformowali, że mutacja w CRY1 , składniku TTFL, który hamuje Clock i Bmal1 , skutkuje zmiennością wzmocnienia , która wydłuża okres dobowy.

Oprócz tych odkryć, rodzinny naturalny krótki sen (FNSS) to kolejna dziedziczna cecha snu, którą badano w ciągu ostatnich kilku lat. W 2009 roku Ying-Hui Fu i Ptáček odkryli pierwszy gen krótkiego snu, identyfikując mutację w genie DEC2, która powodowała średnio 6,25 godziny snu zamiast 8,06 godzin, co jest cechą charakterystyczną FNSS. Było to pierwsze odkrycie genetyczne tej cechy snu, poszerzające zakres badań nad cechami snu rodzinnego. W 2019 roku Ptáček i Fu opublikowali dalsze badania dotyczące genetycznego aspektu FNSS, identyfikując mutację w genie ADRB1 , która zwiększa aktywność neuronów ADRB1+ w mostach grzbietowych .

Większość dotychczas przeprowadzonych badań dotyczyła FASP, FDSP i FNSS, a ostatnie badania zaczęły badać rolę dziedzicznej zmienności snu w zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD) i chorobie Alzheimera (AD). ASD, zaburzenie neurorozwojowe , ma elementy genetyczne, a osoby dotknięte chorobą zgłosiły wysoką częstość występowania bezsenności . Fu, Ptáček i współpracownicy postawili hipotezę, że interesujące może być zbadanie, czy cechy i zakłócenia snu mogą zaostrzyć nietypowy rozwój neurologiczny w ASD. Ponadto ostatnie badania dotyczące AD, choroby neurodegeneracyjnej , sugerują, że zaburzenia snu mogą przyczyniać się do choroby. Charakterystycznym czynnikiem AD $jest$ nagromadzenie . Płytki te znajdują się zwykle na niższym poziomie w przestrzeni śródmiąższowej mózgu, gdy osoba budzi się po raz pierwszy, a następnie podczas godzin czuwania poziomy te wzrastają. Zakłócenia snu mogą wyeliminować obniżenie $, co$ ważne podczas postępu choroby. Zarówno ASD, jak i AD pokazują, w jaki sposób dziedziczność cech snu może być również zaangażowana w zaburzenia i choroby, które nie są tradycyjnie uważane za okołodobowe, ale należy przeprowadzić więcej badań w tej dziedzinie.

Dziedziczne cechy snu

Funkcje dziedziczności wielu cech snu nie są dobrze znane, co podkreśla znaczenie dalszych badań nad ludzkim genomem.

Rodzinna zaawansowana faza snu

Rodzinna zaawansowana faza snu (FASP) powoduje, że dana osoba ma zegar okołodobowy, który jest przenoszony do otoczenia, ale sprawia wrażenie, że dana osoba nie jest. Ta cecha zwykle rozwija się w średnim wieku i jest bardziej powszechna u osób starszych. Osoby dotknięte chorobą zazwyczaj mają okres swobodnego działania wynoszący około 22 godzin, krócej niż przeciętna osoba, której okres swobodnego działania jest bliższy 24 godzinom. Oznacza to również, że niektóre markery fizjologiczne, takie jak temperatura ciała i melatonina , będą obecne na wyższym poziomie wcześniej w ciągu dnia w porównaniu z przeciętną osobą.

Objawy

FASP zazwyczaj charakteryzuje się zbyt wczesną godziną snu i budzenia. Ponadto osoby mogą odczuwać nadmierną senność w ciągu dnia, jeśli są zmuszone do przestrzegania harmonogramu przesuniętego w stosunku do ich osobistego zegara biologicznego. Osoby z FASP są zazwyczaj przesunięte w fazie o 4 do 6 godzin w porównaniu z przeciętną osobą.

Zabiegi

FASP jest tradycyjnie leczony wieczorną terapią światłem lub behawioralnie chronoterapią . Osoby z FASP zazwyczaj muszą mieć dwugodzinne opóźnienie dziennie, aby pozostać porwanym, ze względu na ich 22-godzinny okres. Zwykle unika się interwencji farmakologicznych ze względu na ryzyko związane z sennością wywołaną lekami w ciągu dnia.

Podstawa molekularna

FASP został zmapowany na chromosomie 2q . Geny, o których wiadomo, że wpływają na prezentację FASP, to CRY2 , PER2 , PER3 i CK1∂ . Wykazano również, że TIMELESS ( hTIM ) powoduje FASP. Mutacje te mają kluczowe znaczenie dla fenotypu i dziedziczności cechy. Ta cecha jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.

Rodzinna opóźniona faza snu

Rodzinna opóźniona faza snu (FDSP) powoduje, że dana osoba ma zegar okołodobowy, który jest przenoszony do otoczenia, ale sprawia wrażenie, że dana osoba nie jest. Cecha zwykle rozwija się w okresie dojrzewania. Osoby dotknięte chorobą mają okres swobodnego biegania dłuższy niż przeciętne 24 godziny, co oznacza, że niektóre markery fizjologiczne, takie jak temperatura ciała i melatonina, są obecne na wyższym poziomie w późniejszych godzinach w porównaniu z przeciętną osobą.

Objawy

FDSP zazwyczaj charakteryzuje się zbyt późnymi godzinami snu i czuwania i może obejmować senność w ciągu dnia, jeśli dana osoba jest zmuszona przestrzegać harmonogramu przesuniętego w stosunku do jej osobistego zegara biologicznego. Osoby z FDSP mogą mieć choroby współistniejące z depresją , zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) , otyłością i zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (OCD) .

Zabiegi

Leczenie jest zwykle niefarmakologiczne, a powszechną interwencją jest terapia światłem. Sporadycznie stosuje się również chronoterapię opóźniającą fazę . Melatonina przyjmowana w nocy nie zmieni rytmu dobowego danej osoby, ale może działać jako rozwiązanie tymczasowe.

Podstawa molekularna

FDSP jest dziedziczna i związana z mutacjami w genach PER3 i CRY1 , które skutkują fenotypem opóźnionego snu.

Śmiertelna bezsenność rodzinna

Śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI) to zaburzenie, które powoduje problemy ze snem, problemy z mową i koordynacją, a ostatecznie demencję . Większość osób dotkniętych chorobą umiera w ciągu kilku lat, a na zaburzenie nie ma lekarstwa. Zaburzenie może objawiać się w dowolnym momencie w wieku od 18 do 60 lat, ale średni wiek osób dotkniętych chorobą wynosi 50 lat.

Objawy

Zaburzenie ma 4-stopniowy przebieg, zaczynając od bezsenności, przechodząc do halucynacji, następnie niezdolności do snu i dramatycznej utraty wagi, a na końcu demencji, po której następuje śmierć. Osoby mają prognozę 6-36 miesięcy po rozpoczęciu wystąpienia objawów.

Zabiegi

Ze względu na rokowanie zaburzenia leczenie jest często minimalne i ma charakter paliatywny . Tabletki nasenne i inne tradycyjne metody leczenia nie okazały się korzystne w leczeniu FFI.

Podstawa molekularna

Zaburzenie jest spowodowane mutacją genu PRNP , w wyniku której powstaje prion . Te priony powodują neurodegenerację , prowadząc do FFI. Mutacja ta może wystąpić spontanicznie lub być przekazywana w autosomalny dominujący .

Rodzinny naturalny krótki sen

Rodzinny naturalny krótki sen (FNSS) to odrębna kategoria nawykowego krótkiego snu. Osoby z tą cechą zwykle śpią 4–6,5 godziny dziennie, ale nie odczuwają senności w ciągu dnia i nie potrzebują dodatkowego snu w weekendy. Po deprywacji snu osoby te mają mniejszy deficyt snu niż osoby bez FNSS. Ponadto osoby dotknięte chorobą mają wyższy popęd behawioralny, co powoduje, że wiele z nich wykonuje pracę pod presją i mogą mieć lepszą zdolność radzenia sobie ze stresem. Osoby z FNSS są często mylone z bezsennością . Częstość występowania FNSS jest obecnie nieznana, jednak mutacje w genach DEC2 i ADRB1 , NPSR1 i GRM1 zostały powiązane z FNSS.

Objawy

FNSS jest wyjątkowy, ponieważ osoby z tą cechą snu nie wykazują objawów krótszego snu. Mogą być aktywne i normalnie funkcjonować.

Zabiegi

FNSS może być postrzegane jako korzystne, a nie szkodliwe dla niektórych osób. Dlatego też, ponieważ FNSS nie wpływa negatywnie na większość osób dotkniętych chorobą, opcje leczenia nie zostały dobrze zbadane ani udokumentowane.

Efekty zdrowotne

Wydaje się, że takie mutacje zmniejszają patologię choroby Alzheimera u myszy.

Podstawa molekularna

W 2009 roku Ying-Hui Fu i współpracownicy opisali, w jaki sposób wariant genetyczny w DEC2 wytworzył fenotyp krótkiego snu. W tym wariancie argininy jest zastąpiona resztą proliny , typowo obecną w pozycji 384. W badanej rodzinie osoby z mutacją DEC2 miały krótsze czasy snu. Naukowcy odkryli ten sam fenotyp podczas mutacji tego genu u Drosophila i myszy. Co ciekawe, odkryli, że zmutowane myszy nie wykazywały zmian w okresie ich swobodnej aktywności. DEC2 działa jako represor transkrypcji i zwiększa ekspresję hipokretyny , która promuje stan przebudzenia. DEC2 hamuje aktywację PER CLOCK / BMAL1 poprzez interakcję białko-białko lub rywalizację o elementy transkrypcyjne E-box . Oddzielne badanie z udziałem bliźniąt dwuzygotycznych z nową mutacją DEC2 wykazało, że jeden bliźniak miał krótszy czas snu. Wyniki te pokazują, że DEC2 może wpływać na długość snu poprzez osłabioną represję transkrypcji.

Innym ważnym genem zaangażowanym w FNSS jest ADRB1 . Neurony ADRB1 u myszy są aktywne, nie śpią i znajdują się w mostach grzbietowych . Dzięki dodatkowym badaniom rodzinnym mutacje w ADRB1 wykazały zmniejszony fenotyp snu.

W nowszych badaniach przeprowadzonych przez Lijuan Xing i współpracowników, NPSR1 powiązano z FNSS. W tym badaniu naukowcy zidentyfikowali rodzinę z mutacją w genie NPSR1, która spowodowała fenotyp krótkiego snu. NPSR1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G , który odgrywa rolę w zachowaniu pobudzenia i snu. Ta mutacja NPSR1 została odtworzona u myszy, a naukowcy odkryli ten sam fenotyp krótkiego snu.

W innym badaniu przeprowadzonym przez Guangsena Shi i współpracowników, GRM1 został powiązany z FNSS. Tutaj naukowcy zidentyfikowali dwie mutacje GRM1 w dwóch różnych rodzinach FNSS. Odtworzyli te same mutacje w modelach myszy i odkryli, że powodowały one, że myszy mniej spały.

Zrozumienie, w jaki sposób osoby te są w stanie tolerować wyższą presję snu i popęd behawioralny, okaże się przydatne dla wielu osób wykonujących pracę wymagającą długiego czasu czuwania.

Rodzinny naturalny długi sen

Prawdopodobnie istnieje rodzinny naturalny długi sen (FNLS), jednak nie znaleziono żadnych wariantów genetycznych, które powodują FNLS. Osoby z FNLS prawdopodobnie potrzebują więcej niż 8 godzin snu dziennie, aby czuć się dobrze wypoczęte. Ta grupa osób może być trudniejsza do wykrycia ze względu na choroby współistniejące , takie jak depresja . Konieczne są dodatkowe badania, aby dowiedzieć się więcej o tej cesze snu.

Zobacz też