Rozwój kory mózgowej

Kortykogeneza to proces, w trakcie którego tworzy się kora mózgowa w ramach rozwoju układu nerwowego ssaków , w tym jego rozwoju u ludzi . Kora jest zewnętrzną warstwą mózgu i składa się z maksymalnie sześciu warstw . Neurony utworzone w strefie komorowej migrują do swoich ostatecznych lokalizacji w jednej z sześciu warstw kory mózgowej. Proces zachodzi od 10 do 17 dnia embrionalnego u myszy i od 7 do 18 tygodnia ciąży u ludzi.

Kora jest najbardziej zewnętrzną warstwą mózgu i składa się głównie z istoty szarej lub ciał komórek nerwowych. Wewnętrzne obszary mózgu składają się z mielinowanych aksonów i wyglądają jak istota biała .

Płytki korowe

Płyta wstępna

Płytka wstępna jest pierwszym etapem kortykogenezy przed rozwojem płytki korowej. Płytka wstępna znajduje się między oponą miękką a strefą komorową. Według aktualnej wiedzy, płytka wstępna zawiera neurony pierworodne lub pionierskie . Uważa się, że te neurony to głównie komórki Cajala-Retziusa , przejściowy typ komórek, który sygnalizuje migrację i organizację komórek .

Płyta podrzędna

Wizualizacja kortykogenezy u myszy. 6 warstw kory migruje ze strefy komorowej przez płytkę podrzędną, aby zatrzymać się w płytce korowej (warstwy od 2 do 6) lub w strefie brzeżnej (warstwa 1)

Płyta wstępna zawiera również poprzednik płyty dolnej, która jest czasami nazywana warstwą. Gdy pojawia się płytka korowa, płytka wstępna rozdziela się na dwie części. Komórki Cajala-Retziusa przechodzą do strefy brzeżnej, powyżej płytki korowej, podczas gdy płytka podrzędna przesuwa się poniżej 6 warstw korowych.

Właściwe funkcjonowanie i rozwój płyty podrzędnej w dużym stopniu zależy od organizacji i łączności. Zakłócenia podczas przejścia z płytki wstępnej do płytki korowej mogą prowadzić do znacznych wad rozwojowych i zakłóceń funkcji wzgórza, hamującej aktywności neuronów i dojrzewania odpowiedzi korowej. Urazy podczas drugiego trymestru rozwoju człowieka były związane z zaburzeniami, takimi jak porażenie mózgowe i epilepsja .

Płytka korowa jest ostatnią płytką utworzoną w procesie kortykogenezy. Obejmuje warstwy korowe od drugiej do szóstej.

Podpłytka znajduje się pod płytką korową. Jego nazwa pochodzi zarówno od jego położenia względem płytki korowej, jak i od czasu, w którym została utworzona. Podczas dojrzewania płytki korowej komórki znajdujące się w płytce podrzędnej nawiązują połączenia z neuronami, które jeszcze nie przeniosły się do warstwy docelowej w obrębie płytki korowej.

Komórki pionierskie są również obecne w płytce podrzędnej i pracują nad tworzeniem synaps neuronowych w płytce. Na wczesnym etapie rozwoju połączenia i obwody synaptyczne nadal mnożą się w tempie wykładniczym.

Strefy korowe

U ludzi strefa pośrednia znajduje się między strefą komorową a płytką korową. Strefa pośrednia zawiera komórki dwubiegunowe i wielobiegunowe . Komórki wielobiegunowe mają specjalny rodzaj migracji znany jako migracja wielobiegunowa , nie przypominają komórek migrujących przez lokomocję lub translokację somalną. Zamiast tego te wielobiegunowe komórki wyrażają markery neuronalne i rozciągają wiele cienkich procesów w różnych kierunkach, niezależnie od promieniowych włókien glejowych. Ta strefa jest obecna tylko podczas kortykogenezy i ostatecznie przekształca się w dorosłą istotę białą.

Strefy komorowe i podkomorowe znajdują się poniżej strefy pośredniej i komunikują się z innymi strefami poprzez sygnalizację komórkową. Strefy te dodatkowo tworzą neurony przeznaczone do migracji do innych obszarów w korze mózgowej.

Strefa brzeżna wraz ze strefą korową tworzą 6 warstw tworzących korę. Ta strefa jest poprzednikiem warstwy I kory. Astrocyty tworzą zewnętrzną błonę graniczną do interakcji z oponą. U ludzi stwierdzono, że komórki tutaj również tworzą warstwę subpialną. Komórki Cajala-Retziusa są również obecne w tej strefie i uwalniają szpulę wzdłuż osi promieniowej, kluczową cząsteczkę sygnalizacyjną w migracji neuronów podczas kortykogenezy.

Tworzenie warstw

Główny artykuł: kora mózgowa

Kora mózgowa jest podzielona na warstwy. Każda warstwa jest utworzona przez promieniste komórki glejowe zlokalizowane w strefie komorowej lub strefie podkomorowej, a następnie migrują do miejsca docelowego.

Warstwy kory mózgowej, zorientowane od najbardziej powierzchownych (górna część obrazu) do najgłębszych (dolna część obrazu).

Warstwa I

Warstwa I, warstwa molekularna , jest pierwszą warstwą korową wytwarzaną podczas neurogenezy u myszy w dniach embrionalnych od 10,5 do 12,5 (E10,5 do E12,5). Z sześciu warstw znajdujących się w korze nowej warstwa I jest najbardziej powierzchowna i składa się z komórek Cajala-Retziusa i komórek piramidalnych . Ta warstwa jest wyjątkowa pod tym względem, że komórki te migrują do zewnętrznej krawędzi kory, w przeciwieństwie do migracji, której doświadczają pozostałe 5 warstw. Warstwa I charakteryzuje się również ekspresją reeliny , czynnika transkrypcyjnego T-box brain 1 i korowego migrującego markera neuronalnego.

Warstwy II i III

Druga i trzecia warstwa lub odpowiednio zewnętrzna warstwa ziarnista i zewnętrzna warstwa piramidalna powstają w wieku embrionalnym myszy w wieku od 13,5 do 16 dni (od E13,5 do E16). Warstwy te tworzą się jako ostatnie podczas kortykogenezy i obejmują neurony piramidalne , astrocyty, gwiaździste i promieniste komórki glejowe.

U ludzi neurony piramidalne i gwiaździste wykazują ekspresję SATB2 i CUX1 . SATB2 i CUX1 to białka wiążące DNA zaangażowane w określanie losu komórek korowych.

Warstwy IV, V i VI

Czwarta, piąta i szósta warstwa lub odpowiednio wewnętrzna warstwa ziarnista , wewnętrzna warstwa piramidalna i warstwa wielopostaciowa powstają w okresie od E11.5 do E14.5 myszy. Zawarte w tych warstwach są gwiaździste, glej radialny i neurony piramidalne. Warstwa VI przylega do strefy komorowej. Podczas wytwarzania tych warstw, czynniki transkrypcyjne TBR1 i OTX1 ulegają ekspresji wraz z CTIP2 , czyli korowo-nerwowym białkiem palca cynkowego.

Migracja neuronów

Migracja neuronów odgrywa znaczącą rolę w kortykogenezie. W trakcie procesu tworzenia sześciu warstw korowych wszystkie neurony i komórki migrują ze strefy komorowej przez płytkę podrzędną i zatrzymują się w odpowiedniej warstwie kory mózgowej. Migracja neuronów jest generalnie podzielona na migrację radialną , migrację styczną i migrację wielobiegunową . Migracja podkorowych funkcji mózgu do kory jest znana jako kortalizacja .

Sygnalizacja komórkowa

Odpowiednie ukształtowanie kory mózgowej w dużej mierze opiera się na gęsto powiązanej sieci wielu szlaków sygnałowych i odrębnych cząsteczek sygnałowych. Podczas gdy większość procesu pozostaje do zrozumienia, niektóre sygnały i szlaki zostały starannie odkryte w celu uzyskania pełnej wiedzy na temat mechanizmów kontrolujących kortykogenezę.

Szlak Reelin-DAB1

Reelin - DAB1 jest dobrze zdefiniowanym szlakiem zaangażowanym w kortykogenezę . Komórki Cajala-Retziusa znajdujące się w strefie brzeżnej wydzielają szpulę, aby rozpocząć kaskadę. Reelin jest w stanie wchodzić w interakcje z określonymi neuronami w płytce korowej i kierować te neurony do właściwych miejsc. Uważa się, że wynik poniżej tej sygnalizacji może wpływać na cytoszkielet . Reelina jest wydzielana tylko przez komórki Cajala-Retziusa zlokalizowane w strefie brzeżnej, a jej receptory są ograniczone do płytki korowej. Ta segregacja może być wykorzystana do zrozumienia działań Reelin.

DAB1 jest białkiem regulatorowym poniżej receptorów Reelin. Białko to znajduje się wewnątrz komórek znajdujących się w strefie komorowej, wykazując najwyższe stężenie w migrujących komórkach piramidalnych. Gdy Reelin lub DAB1 są inaktywowane u myszy, powstałe fenotypy są takie same. W tym przypadku neurony nie są w stanie prawidłowo migrować przez płytkę korową. Nie wpływa na proliferację neuronów, a na wolności nie wydaje się mieć szkodliwego wpływu na pamięć lub uczenie się.

Jeż dźwiękowy

Wykazano, że wybicie Sonic hedgehog lub Shh poważnie wpływa na kortykogenezę u genetycznie zmodyfikowanych myszy. Wpływa to na brzuszną i grzbietową stronę mózgu , ponieważ Shh wyraża czynniki transkrypcyjne do Nkx2 , co jest ważne w kształtowaniu kory mózgowej. Shh jest również ważny dla kortykogenezy, ponieważ wpływa na proliferację i różnicowanie komórek, pomagając neuronalnym komórkom progenitorowym w określaniu losu.

Bmp-7

U myszy białko morfogenetyczne kości 7 (Bmp-7) jest ważnym regulatorem kortykogenezy, chociaż nie wiadomo, czy sprzyja, czy hamuje neurogenezę . Bmp-7 można wykryć w strefie komorowej i jest wydzielany do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). CSF jest obszarem sprzyjającym neurogenezie i uważa się, że synergia między Bmp-7 i innymi regulatorami sprzyja podziałowi komórek wraz z homeostazą.

Wiadomo również, że inne białka morfogenetyczne kości wpływają na kortykogenezę u myszy. Bmp2, 4, 5 i 6 są wyrażane podczas procesu i mogą się wzajemnie kompensować. Na przykład, gdyby Bmp-4 był nieobecny w kortykogenezie, bardzo niewiele zmieniłoby się w fenotypie kory, ponieważ inne Bmp pomagają w wykonywaniu zadań Bmp-4. Jednak Bmp-7 jest jedynym Bmp, który promuje przeżycie gleju promienistego i dlatego jest uważany za ważniejszy.

Szlak Cdk5-p35

Cdk5 ma ścieżkę równoległą do Reelin-DAB1. Szlak ten wpływa na pozycjonowanie neuronów i powoduje podobne wady rozwojowe, gdy są nieobecne, jak wady rozwojowe Reelina lub DAB1, z wyjątkiem tego, że migracja ma wpływ na wcześniejszy etap na płytce korowej. Szlak Cdk5/p35 jest również odpowiedzialny za aktyny i mikrotubul zaangażowanych w migrację neuronów.

Cyklinozależny inhibitor kinazy 1C lub p57 również wpływa na kortykogenezę. Wykazano, że p57 indukuje komórki do wyjścia z cyklu komórkowego i rozpoczęcia różnicowania, ale jest to zależne od Cdks . p57 jest w stanie indukować neuronalne komórki progenitorowe do rozpoczęcia różnicowania się w wysoce wyspecjalizowane neurony w korze mózgowej. Jednak mechanizm, dzięki któremu p57 może wpływać na taką kontrolę, nie jest jeszcze znany.

Inne sygnały

Oprócz tych wymienionych powyżej, istnieje kilka innych sygnałów, które wpływają na kortykogenezę. Cnr1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G , który jest szeroko eksprymowany w całym mózgu i interneuronach . U myszy z nokautem kora wykazywała zmniejszoną immunoreaktywność. Nrp1 , Robo1 i Robo2 są obecne i ważne w rozwoju interneuronów. Wiadomo, że Cdh8 ulega ekspresji w strefie pośredniej i podkomorowej, chociaż nie w określonych neuronach w tym obszarze, i sugeruje się, że reguluje uwalnianie włókien.

Zaburzenia rozwoju kory mózgowej

bezmózgowia

Lissencephaly lub „gładki mózg” to zaburzenie, w którym mózg nie tworzy prawidłowo zakrętów i bruzd w wyniku migracji neuronów i fałdowania kory mózgowej. To zaburzenie może również powodować epilepsję i zaburzenia funkcji poznawczych. Bezmózgowie typu 1 jest spowodowane błędem w migracji. LIS1, znany również jako PAFAH1B , jest genem, który ulega ekspresji zarówno w dzielących się, jak i migrujących komórkach mózgu. Po usunięciu LIS1 występuje lissencephaly.

Uważa się, że LIS1 odgrywa kilka ważnych ról w tworzeniu kory mózgowej. Ponieważ LIS1 jest podobny do białka dystrybucji jądrowej F ( nudF ), uważa się, że działają one podobnie. Wiadomo, że rodzina nudów jest czynnikiem translokacji jądrowej lub przenoszenia jąder komórek potomnych po zajściu podziału komórki . W związku uważa się, że LIS1 jest czynnikiem migracji neuronów. Uważa się również, że LIS1 jest czynnikiem kontrolującym dyneinę , białko motoryczne, które wpływa na ruch międzykomórkowy, taki jak sortowanie białek i proces podziału komórek.

Innym białkiem, które przyczynia się do zaburzenia lissencephaly, jest DCX lub Doublecortin . DCX jest białkiem związanym z mikrotubulami, które jest odpowiedzialne za wady rozwojowe podwójnej kory mózgowej. DCX znajduje się w drugiej warstwie kory mózgowej i faktycznie jest nadal obecny w niedojrzałych neuronach dorosłej kory mózgowej. Uważa się, że DCX wpływa na migrację neuronów poprzez wpływ na dynamikę mikrotubul. Ponieważ wady rozwojowe DCX mają podobny fenotyp jak wady rozwojowe LIS1, uważa się, że oddziałują one ze sobą na poziomie komórkowym. Nie wiadomo jednak jeszcze, jak to się dzieje.

Nokaut Tsc1

TSC, czyli stwardnienie guzowate , jest chorobą autosomalną dominującą, która powoduje tworzenie się guzów wzdłuż tkanki pochodzenia neuroektodermalnego . Inaktywacja TSC1 lub TSC2 może powodować TSC i związane z nim guzy w mózgu. Gdy inaktywacja TSC1 jest obecna podczas kortykogenezy, u myszy tworzyłyby się wady rozwojowe bulw korowych lub nieprawidłowy łagodny wzrost tkanki wraz z węzłami istoty białej. To powiela efekt, jaki TSC ma u ludzi dotkniętych TSC. U myszy byłby brak GFAP w astrocytach, jednak astroglioza nie występowałaby tak jak w ludzkim TSC.

Alformacja kory ludzkiej (nadmierne fałdowanie)

Zmiany w obrębie kanału sodowego SCN3A i Na+/K+, ATPazy (ATP1A3) są związane z wadami rozwojowymi kory.

Podsumowanie

Rekapitulacja kortykogenezy zarówno w embrionach ludzkich, jak i mysich została dokonana za pomocą trójwymiarowej hodowli przy użyciu embrionalnych komórek macierzystych (ESC). Dzięki ostrożnemu stosowaniu półproduktów ciała zarodka i hodowaniu ich w środowisku wolnym od surowicy, komórki progenitorowe kory mózgowej tworzą wzór związany z przestrzenią i czasem, podobny do kortykogenezy in vivo . Wykorzystując analizę immunocytochemiczną mysich nerwowych komórek macierzystych pochodzących z ESC, po 6 dniach pojawiły się dowody różnicowania neuronów. Zdolność rekapitulacji pojawia się dopiero po zidentyfikowaniu znajomości wzorców przestrzennych i czasowych, wraz z przekazaniem wiedzy, że kortykogeneza może zachodzić bez udziału mózgu.