Stuarta Schreibera

Stuarta L. Schreibera
Urodzić się	( 06.02.1956 ) 6 lutego 1956
Alma Mater	Uniwersytet Wirginii Uniwersytet Harvarda
Znany z	Synteza organiczna Biologia chemiczna Biologia człowieka Odkrycie terapeutyczne
Nagrody	Nagroda Arthura C. Cope'a (2015) Nagroda Wolfa (2016)
Kariera naukowa
Pola	Biologia chemiczna
Instytucje	Yale University Harvard University Broad Institute
Praca dyplomowa	I: Utlenianie amin trzeciorzędowych / II: Nadtlenki w syntezie organicznej (1981)
Doradca doktorski	Roberta Burnsa Woodwarda Yoshito Kishiego

Stuart L. Schreiber (ur. 6 lutego 1956 r.) jest naukowcem z Uniwersytetu Harvarda i współzałożycielem Broad Institute . Zajmował się biologią chemiczną , zwłaszcza wykorzystaniem małych cząsteczek jako sond w biologii i medycynie. Małe cząsteczki są cząsteczkami życia najbardziej związanymi z dynamicznym przepływem informacji; działają one w porozumieniu z makrocząsteczkami (DNA, RNA, białka), które są podstawą odziedziczonego przepływu informacji.

Edukacja i trening

Schreiber uzyskał tytuł Bachelor of Science w dziedzinie chemii na University of Virginia w 1977 roku, po czym wstąpił na Uniwersytet Harvarda jako absolwent chemii. Dołączył do grupy badawczej Roberta B. Woodwarda i po śmierci Woodwarda kontynuował studia pod kierunkiem Yoshito Kishi . W 1980 roku dołączył do wydziału Uniwersytetu Yale jako adiunkt w dziedzinie chemii, aw 1988 roku przeniósł się na Uniwersytet Harvarda jako Morris Loeb Professor.

Praca w latach 80. i 90. XX wieku

Schreiber rozpoczął swoje prace badawcze w dziedzinie syntezy organicznej, koncentrując się na takich koncepcjach, jak wykorzystanie fotocykladdycji [2 + 2] do ustalenia stereochemii w złożonych cząsteczkach, fragmentacja wodoronadtlenków w celu wytworzenia makrolidów , pomocnicza stereokontrola, selektywność grupowa i synteza dwukierunkowa. Godne uwagi osiągnięcia obejmują całkowitą syntezę złożonych produktów naturalnych, takich jak talaromycyna B, asteltoksyna, awenacyolid, gloeosporon, hikizimycyna, mikotycyna A, epoksydyktymen i środek immunosupresyjny FK-506 .

Po swojej pracy nad białkiem wiążącym FK506 FKBP12 w 1988 roku Schreiber poinformował, że małe cząsteczki FK506 i cyklosporyna hamują aktywność fosfatazy kalcyneuryny , tworząc trójskładnikowe kompleksy FKBP12-FK506-kalcyneuryna i cyklofilina-cyklosporyna-kalcyneuryna. Ta praca, wraz z pracą Geralda Crabtree z Uniwersytetu Stanforda dotyczącą białek NFAT , doprowadziła do wyjaśnienia wapniowo- kalcyneuryny - NFAT szlak sygnałowy. Szlak Ras-Raf-MAPK nie został wyjaśniony przez kolejny rok.

W 1993 roku Schreiber i Crabtree opracowali „ dimeryzatory małocząsteczkowe ”, które zapewniają aktywację małocząsteczkowych licznych cząsteczek i szlaków sygnałowych (np. Fas, insuliny, TGFβ i receptorów komórek T) poprzez efekty zbliżeniowe. Schreiber i Crabtree wykazali, że małe cząsteczki mogą aktywować szlak sygnałowy u zwierzęcia z kontrolą czasową i przestrzenną. Zestawy do dimeryzowania były dystrybuowane bezpłatnie, co zaowocowało wieloma recenzowanymi publikacjami. Jego obietnica w terapii genowej została podkreślona przez zdolność małej cząsteczki do aktywacji małocząsteczkowego regulowanego receptora EPO i indukowania erytropoezy ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.), a ostatnio w badaniach klinicznych na ludziach dotyczących leczenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

W 1994 roku Schreiber i współpracownicy zbadali (niezależnie z Davidem Sabitinim ) główny regulator wykrywania składników odżywczych, mTOR. Odkryli, że mała cząsteczka rapamycyny jednocześnie wiąże FKBP12 i mTOR (pierwotnie nazwane białkiem wiążącym FKBP12-rapamycynę, FRAP). Wykorzystując syntezę zorientowaną na różnorodność i badania przesiewowe małych cząsteczek, Schreiber oświetla sieć sygnalizacji odpowiedzi na składniki odżywcze, obejmującą białka TOR w drożdżach i mTOR w komórkach ssaków. Wykazano, że małe cząsteczki, takie jak uretupamina i rapamycyna, są szczególnie skuteczne w ujawnianiu zdolności białek, takich jak mTOR, Tor1p, Tor2p i Ure2p, do otrzymywania wielu danych wejściowych i odpowiedniego przetwarzania ich w celu uzyskania wielu wyjść (analogicznie do procesorów wielokanałowych) . Kilka firm farmaceutycznych bierze obecnie na cel sieć sygnalizacji składników odżywczych w leczeniu kilku form raka, w tym guzów litych.

W 1995 roku Schreiber i współpracownicy odkryli, że mała cząsteczka laktacystyny ​​wiąże i hamuje określone podjednostki katalityczne proteasomu , kompleksu białkowego odpowiedzialnego za większość proteolizy w komórce, jak również za aktywację proteolityczną niektórych substratów białkowych. Jako niepeptydowy inhibitor proteasomu, laktacyzyna okazała się przydatna w badaniu funkcji proteasomu. Laktacystyna modyfikuje treoninę na końcu aminowym określonych podjednostek proteasomu. Ta praca pomogła ustalić proteasom jako mechanistycznie nową klasę proteaz: amino-końcową proteazę treoninową . Prace doprowadziły do ​​zastosowania bortezomibu w leczeniu szpiczaka mnogiego .

W 1996 roku Schreiber i współpracownicy użyli małych cząsteczek trapoksyny i depudecyny do zbadania deacetylaz histonowych (HDAC). Przed pracą Schreibera w tej dziedzinie białka HDAC nie zostały wyizolowane. Zbiegając się z pracami HDAC, David Allis i współpracownicy zgłosili prace nad acetylotransferazami histonowymi (HAT). Te dwa wkłady były katalizatorem wielu badań w tej dziedzinie, co ostatecznie doprowadziło do scharakteryzowania wielu enzymów modyfikujących histony, wynikających z nich „znaków” histonów i licznych białek, które wiążą się z tymi znakami. Przyjmując globalne podejście do zrozumienia funkcji chromatyny, Schreiber zaproponował „model sieci sygnalizacyjnej” chromatyny i porównał go z alternatywnym poglądem, „hipotezą kodu histonowego” przedstawioną przez Strahla i Allisa. Te badania rzuciły na to jasne światło chromatyna jako kluczowy element regulujący ekspresję genów, a nie tylko element strukturalny używany do zagęszczania DNA.

Biologia chemiczna

Schreiber zastosował małe cząsteczki w biologii poprzez rozwój syntezy zorientowanej na różnorodność (DOS), genetyki chemicznej i ChemBank. Schreiber wykazał, że DOS może wytwarzać małe cząsteczki rozmieszczone w określony sposób w przestrzeni chemicznej dzięki ich różnym szkieletom i stereochemii oraz że może zapewniać chemiczne uchwyty na produktach, przewidując potrzebę dalszej chemii, używając na przykład syntezy kombinatorycznej i tak zwana strategia budowy/parowania/parowania modularnej syntezy chemicznej. Ścieżki DOS i nowe techniki badań przesiewowych małych cząsteczek dostarczyły wielu nowych, potencjalnie destrukcyjnych informacji na temat biologii. Małocząsteczkowe sondy deacetylaz histonowych i tubulinowych, czynniki transkrypcyjne, cytoplazmatyczne białka kotwiczące, rozwojowe białka sygnalizacyjne (np. synteza zorientowana i genetyka chemiczna. Wielowymiarowe badania przesiewowe zostały wprowadzone w 2002 roku i zapewniły wgląd między innymi w powstawanie nowotworów, polaryzację komórek i przestrzeń chemiczną.

Schreiber przyczynił się również do bardziej konwencjonalnych projektów odkrywania małych cząsteczek. Współpracował z Timem Mitchisonem, aby odkryć monastrol – pierwszy małocząsteczkowy inhibitor mitozy , który nie jest ukierunkowany na tubulinę . Wykazano, że monastrol hamuje kinezynę-5 , białko motoryczne, i został wykorzystany do uzyskania nowych informacji na temat funkcji kinezyny-5. Ta praca doprowadziła między innymi firmę farmaceutyczną Merck do poszukiwania leków przeciwnowotworowych ukierunkowanych na ludzką kinezynę-5.

Schreiber wykorzystał małe cząsteczki do badania trzech określonych dziedzin biologii, a następnie poprzez bardziej ogólne zastosowanie małych cząsteczek w badaniach biomedycznych. Utworzono akademickie centra badań przesiewowych, które naśladują Harvard Institute of Chemistry and Cell Biology oraz Broad Institute; w Stanach Zjednoczonych podjęto ogólnokrajowe wysiłki w celu rozszerzenia tej możliwości za pośrednictwem sponsorowanej przez rząd mapy drogowej NIH. Wydziały chemii zmieniły swoje nazwy, aby zawierały termin biologia chemiczna i wprowadzono nowe czasopisma (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]), aby objąć dziedzinę. Schreiber był zaangażowany w tworzenie wielu firm biofarmaceutycznych, których badania opierają się na biologii chemicznej: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine, Jnana Therapeutics i Kojin Therapeutics. Firmy te wyprodukowały nowe leki w kilku obszarach chorobowych, w tym mukowiscydoza i rak.

Inne badania

Schreiber współpracował z firmą farmaceutyczną Eisai. Inne prace koncentrowały się na zwalczaniu stanów opornych na terapię przeciwnowotworową.

Wybrane nagrody

• ACS Award in Pure Chemistry (1989) „Za pionierskie badania nad syntezą i sposobem działania produktów naturalnych”.
• Ciba-Geigy Drew Award for Biomedical Research : Molecular Basis for Immune Regulation (1992). „Za odkrycie immunofilin i jego rolę w wyjaśnieniu szlaku sygnalizacyjnego wapń-kalcyneuryna-NFAT”.
• Leo Hendrik Baekeland Award, North Jersey Sekcja ACS (1993). „Za wybitne osiągnięcia w kreatywnej chemii”.
• Eli Lilly Award w dziedzinie chemii biologicznej , ACS (1993). „Dla badań podstawowych w chemii biologicznej”.
• Nagroda Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej (1994). „Za twórcze osiągnięcia na styku syntezy organicznej, biologii molekularnej i biologii komórki, czego przykładem są przełomowe odkrycia w dziedzinie immunofiliny”.
• Nagroda George'a Ledliego (Uniwersytet Harvarda) (1994). „Za jego badania, które głęboko wpłynęły na nasze rozumienie chemii biologii komórki i oświetliły podstawowe procesy rozpoznawania molekularnego i sygnalizacji w biologii komórki”.
• Złoty Medal Paula Karrera (1994) na Uniwersytecie w Zurychu .
• Nagroda Harrisona Howe'a (1995). „W uznaniu osiągnięć w syntezie złożonych cząsteczek organicznych, postęp w zrozumieniu działania immunosupresyjnego FK506 oraz innowacje w rozpoznawaniu molekularnym i jego roli w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej”.
• Warren Triennial Award (wspólnie z Lelandem Hartwellem) (1995). „Za stworzenie nowej dziedziny chemii organicznej, którą Phil Sharp ukuł jako„ chemiczną biologię komórki ”. W tych badaniach zsyntetyzowano małe cząsteczki i wykorzystano je do zrozumienia i kontrolowania szlaków transdukcji sygnału. Schreiber umożliwił uogólnienie wykorzystania małych cząsteczek do badania funkcji białek w sposób analogiczny do wykorzystania mutacji w genetyce. Podejście to rzuciło światło na fundamentalne procesów w biologii komórki i ma wielkie nadzieje w medycynie”.
• Nagroda Tetrahedron za kreatywność w chemii organicznej (1997). „Za jego fundamentalny wkład w syntezę chemiczną z implikacjami biologicznymi i medycznymi”.
• Nagroda ACS w dziedzinie chemii bioorganicznej (2000). „Za rozwój dziedziny genetyki chemicznej, w której małe cząsteczki są wykorzystywane do analizowania obwodów komórkowych za pomocą ekranów podobnych do genetycznych”.
• Medal Williama H. ​​Nicholsa (2001). „Za wkład w zrozumienie chemii sygnalizacji wewnątrzkomórkowej”.
• Chiron Corporation Biotechnology Research Award, Amerykańska Akademia Mikrobiologii (2001). „Dla rozwoju systematycznych podejść do biologii przy użyciu małych cząsteczek”.
• Nagroda Towarzystwa Badań Biomolekularnych za osiągnięcia w badaniach przesiewowych (2004). „W uznaniu postępów dokonanych w dziedzinie biologii chemicznej poprzez rozwój i stosowanie narzędzi, które umożliwiają systematyczne stosowanie małych cząsteczek w celu wyjaśnienia podstawowych szlaków biologicznych”.
• Amerykańskie Stowarzyszenie Instytutów Raka (2004). „Za rozwój dziedziny biologii chemicznej, który zaowocował nowym podejściem do leczenia raka”.
• Nagroda Arthura C. Cope'a (2014)
• Złoty Medal Nagoi (2015)
• Nagroda Wilka (2016). „Za pionierski wgląd chemiczny w logikę transdukcji sygnału i regulacji genów, który doprowadził do ważnych, nowych terapii oraz za postęp w biologii chemicznej i medycynie poprzez odkrycie sond małocząsteczkowych”.
• Narodowa Akademia Medyczna , wybrana w 2018 r

Dalsza lektura

• Taubes, Gary (luty 1996). „Rozmowy w celi” . Odkryj . 17 (2): 48–54.

Linki zewnętrzne

• Broad Institute of Harvard i MIT, program biologii chemicznej
• Laboratorium Schreibera, Uniwersytet Harvarda
• HHMI Genomics & Chemical Genetics, Wykład wideo
• ChemBank