Alana R. Battersby'ego

Pan Alana Battersby'ego FRS
Battersby w swoim biurze
Urodzić się	Alana Rushtona Battersby'ego ( 1925-03-04 ) 4 marca 1925 Leigh, Lancashire , Anglia
Zmarł	10 lutego 2018 (10.02.2018) (w wieku 92)
Alma Mater	Uniwersytet w Manchesterze Uniwersytet St Andrews
Współmałżonek	Margaret Ruth z domu Hart
Nagrody	Medal Davy'ego (1977) Złoty Medal Paula Karrera (1977) Medal Królewski (1984) Nagroda Tetrahedron (1995) Medal Copleya (2000)
Kariera naukowa
Pola	Produkty naturalne chemii organicznej
Instytucje	University of St Andrews Rockefeller University University of Illinois University of Bristol University of Liverpool Cambridge University
Praca dyplomowa	Badania struktury Emetyny (1949)
Doradca doktorski	dr Hal T Openshaw
Doktoranci	Andrew D. Hamilton Craig Hawker
Wpływy	Aleksandra R. Todda

Sir Alan Rushton Battersby FRS (4 marca 1925 - 10 lutego 2018) był angielskim chemikiem organicznym najlepiej znanym ze swojej pracy nad zdefiniowaniem chemicznych półproduktów w szlaku biosyntezy witaminy B12 i mechanizmów reakcji zaangażowanych enzymów . Jego grupa badawcza wyróżniała się również syntezą radioznakowanych prekursorów do badania biosyntezy alkaloidów i stereochemii reakcji enzymatycznych . Zdobył liczne nagrody, w tym Medal Królewski w 1984 i Medal Copleya w 2000. Otrzymał tytuł szlachecki w 1992 New Year Honours . Battersby zmarł w lutym 2018 roku w wieku 92 lat.

Wczesne życie i edukacja

Alan Battersby urodził się 4 marca 1925 r. w Leigh w hrabstwie Lancashire jako jedno z trojga dzieci budowniczego Williama Battersby'ego i jego żony Hildy. W wieku 11 lat wstąpił do Leigh Grammar School, gdzie jego nauczyciel chemii, pan Evans, pielęgnował go i zachęcał. Kontynuowałby naukę w szóstej klasie, gdyby nie fakt, że w wieku szesnastu lat druga wojna światowa i zdecydował, że powinien przyłączyć się do działań wojennych, pracując dla BICC w ich lokalnej fabryce. Wkrótce doszedł do wniosku, że ta decyzja była błędem, więc wykorzystał swój wolny czas na samodzielną naukę do świadectwa ukończenia szkoły wyższej , które byłoby wymagane, aby dostać się na uniwersytet. W październiku 1943 roku Alan Battersby objął jego miejsce na Uniwersytetu w Manchesterze , zdobywając stypendium wspierające jego studia licencjackie. Ukończył z wyróżnieniem pierwszej klasy w 1946 roku iw tym samym roku uzyskał stypendium Mercer Chemistry Research Scholarship (nazwane na cześć Johna Mercera ) oraz stypendium DSIR . Nagrody te pozwoliły mu ukończyć studia magisterskie (Manchester) w 1947 roku pod kierunkiem dr Hala T Openshawa. Kiedy Openshaw został mianowany wykładowcą na University of St Andrews , obaj przenieśli się tam, a Alan Battersby zrobił doktorat, który otrzymał w 1949 roku. Natychmiast został mianowany asystentem w St Andrews. Ta pierwsza nominacja trwała od 1949 do 1953 roku, ale została przerwana o dwa lata z powodu stypendium Commonwealth Fund, które otrzymał na studia podoktoranckie w Stanach Zjednoczonych. Pierwszy rok spędził z Lymanem C. Craigiem w Rockefeller Institute for Medical Research w Nowym Jorku , pracując nad antybiotykami peptydowymi , tyrocydyną i gramicydyną S. Drugi rok obejmował przeniesienie do wydziału biochemii Uniwersytetu Illinois , gdzie pracował z Herbertem Carterem nad pirogronianowym czynnikiem utleniającym .

Późniejsza kariera

W 1954 roku Alan Battersby został mianowany wykładowcą na Uniwersytecie w Bristolu, gdzie przebywał do 1962 roku. W tym okresie powstała jego własna grupa badawcza złożona z doktorantów i habilitantów. W 1962 roku został mianowany profesorem chemii na Uniwersytecie w Liverpoolu , aż w 1969 roku przeniósł się na stanowisko profesora na Uniwersytecie w Cambridge i został członkiem St Catharine's College . Była to wówczas druga Katedra Chemii Organicznej na Uniwersytecie, stworzona specjalnie dla niego; Lord Todd następnie trzymał pierwszy. W 1988 r. profesor Battersby został wybrany na prestiżową katedrę chemii na swoim wydziale w 1702 r . i piastował to stanowisko aż do przejścia na emeryturę w 1992 r., kiedy to uzyskał status emeryta na swoim uniwersytecie i na wydziale, odzwierciedlając jego wybitne zasługi.

Badania

Pełny dorobek pracy Sir Alana został opublikowany w ponad 350, głównie recenzowanych artykułach. Jego badania, szczególnie w Cambridge, opierały się na współpracy, co było konieczne, biorąc pod uwagę długi okres realizacji ambitnych projektów. Oprócz studentów studiów podyplomowych i doktorantów, którzy uczestniczyli zazwyczaj przez rok do trzech lat, grupa Battersby obejmowała innych członków personelu akademickiego wydziału, w szczególności Jima Staunton , Ted McDonald i Finian Leeper . Grupa była finansowana z grantów zewnętrznych, w tym z SERC , EPSRC , Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , Wolfson Foundation i Zeneca .

Alkaloidy

Alkaloidy to grupa naturalnie występujących związków chemicznych, które w większości zawierają zasadowe atomy azotu . Mają szeroki zakres działań farmakologicznych , co sprawiło, że cieszą się dużym zainteresowaniem naukowców. Przed 1950 rokiem eksperymenty, często obejmujące degradację chemiczną i częściową lub całkowitą syntezę możliwych struktur, były konieczne do określenia ich tożsamości chemicznej , która ze względu na ich stereochemię była często trudna do pełnego opisania. Tak było na przykład w przypadku emetyny , stosowanej w leczeniu infekcji amebowych i będącej przedmiotem pracy doktorskiej Alana Battersby'ego. Jak później skomentował

„W tej pracy zużyto około 100 g emetyny; nowoczesne narzędzia pozwoliłyby na określenie struktury emetyny w ciągu maksymalnie trzech dni przy użyciu około 10 mg możliwego do odzyskania materiału (365 razy szybciej przy użyciu 10 000 razy mniej materiału).”

Te narzędzia to znana obecnie spektrometria mas , wieloatomowa spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego i krystalografia rentgenowska : zastosowane do alkaloidów umożliwiły wyjaśnienie zależności między podtypami strukturalnymi. Oznaczało to, że można było skupić uwagę na zrozumieniu szlaków biosyntezy, dzięki którym te materiały są wytwarzane w bakteriach , grzybach , roślinach i zwierzętach , w których się znajdują. W 1937 roku Sonderhoff i Thomas pokazali, jak deuterem można wykorzystać do badania biosyntezy tłuszczów i steroidów; do 1950 r. ¹³ C i ¹⁴ C został włączony do cholesterolu . Alan Battersby zdał sobie sprawę, że techniki te można wykorzystać do badania biosyntezy alkaloidów i że nadszedł czas, aby to zrobić, ponieważ proste jednowęglowe prekursory stały się dostępne na rynku. Używając radioznakowanych materiałów wyjściowych zawierających tryt , a zwłaszcza ¹⁴ C, aby podążać za produktami pośrednimi na szlaku, określił kolejność, w jakiej powstawały liczne alkaloidy występujące razem w danym organizmie. Na przykład wykazano, że biosynteza morfiny zachodzi z L- tyrozyny poprzez retykulinę , salutarydynę , tebainę , kodeinon i kodeinę . Grupa Battersby pracowała nad wieloma innymi alkaloidami, na przykład kolchicyną (z jesiennych krokusów Colchicum autumnale ), która jest stosowana w leczeniu dny moczanowej . Wykazano, że pochodzi ona z aminokwasów fenyloalaniny i tyrozyny poprzez (S)-jesień. Podobnie wykazano, że biosynteza alkaloidów indolowych ajmalicyny , corynanthealu , katarantyny i windoliny obejmuje prekursory tryptaminy i loganiny . Ku zaskoczeniu Alana Battersby'ego wykazano, że chinina , lek przeciwmalaryczny , pochodzi z corynantheal, chociaż nie ma wspólnej struktury indolowej .

Biosynteza „Pigmentów Życia”

Prof. Alan Battersby wykłada na temat biosyntezy porfiryn.

Alan Battersby jest przede wszystkim znany ze swoich badań nad biosyntezą „pigmentów życia”, które są zbudowane na blisko spokrewnionych tetrapirolowych strukturach strukturalnych . Jego grupa badawcza wyjaśniła w szczególności zasadniczą rolę dwóch enzymów, deaminazy i kosyntetazy , na etapach od kwasu aminolewulinowego przez porfobilinogen i hydroksymetylobilan do uroporfirynogenu III . Ten ostatni jest pierwszym makrocyklicznym związkiem pośrednim w biosyntezie hemu , chlorofilu , witaminy B ₁₂ ( kobalaminy), sirohemu i kofaktora F430 . Prace obejmowały staranne zbadanie znakowanych półproduktów przy użyciu deuteru , trytu , ¹³ C i ¹⁴ C umieszczonych w potencjalnych prekursorach wytworzonych w drodze syntezy organicznej lub wspomaganej enzymami . Najbardziej skuteczną strategią było włączenie stabilnego izotopu ^13C do potencjalnych substratów, ponieważ wynik reakcji biochemicznych (na przykład otrzymanie uroporfirynogenu III ) można było łatwo śledzić za pomocą ^13C NMR o wysokim polu . Zastosowanie przez grupę Battersby podwójnie znakowanego 13C ^{porfobilinogenu} było szczególnie odkrywcze dla etapu przegrupowania, który był zagadką dla tych, którzy chcieli zrozumieć szczegóły biosyntezy uroporfirynogenu III. Opierając się na tych wynikach, Alan Battersby zasugerował, że półprodukt spiro-piroleninowy został wygenerowany w miejscu aktywnym kosyntetazy i aby udowodnić ten mechanizm, jego grupa zaprojektowała i zsyntetyzowała analog spiro-laktamu, który rzeczywiście hamuje enzym.

Prof. Alan Battersby w swoim gabinecie na wydziale Cambridge .

Późniejsze kroki w kierunku witaminy B ₁₂ , zwłaszcza włączenie dodatkowych grup metylowych do jej struktury, badano przy użyciu znakowanej metylem S-adenozylometioniny . Dopiero po genetycznie zmodyfikowanego szczepu Pseudomonas denitrificans , w którym osiem genów biorących udział w biosyntezie kobalaminy uległo nadekspresji , można było określić pełną sekwencję metylacji i innych etapów, w ten sposób w pełni ustalając wszystkie związki pośrednie w ścieżka. Jak napisał Alan Battersby w swoim artykule przeglądowym w Accounts of Chemical Research

„Można docenić ogromny wysiłek, jaki włożyły grupy Arigoni , Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller i A. Ian Scott; K. Bernhauer i David Shemin również wnieśli wczesny wkład. "

Produkty naturalne i naśladujące hem

Jest to typowy stół laboratoryjny używany przez doktoranta w grupie Battersby w 1976 roku. Znajdował się on w Laboratorium 122 wydziału chemii .

Prace grupy Battersby nad biosyntezą produktów naturalnych związanych z hemem obejmowały znaczną syntezę organiczną . Na przykład wyprodukowali w pełni syntetyczny hem a , hem d1 i sirochlorowodorek . Kolejnym wyzwaniem wymagającym czystej syntezy było zbadanie funkcji enzymów , które zawierały ligandy związane z porfirynami lub (w przypadku hemoglobiny ) wykorzystywały hem do transportu tlenu , poprzez naśladowanie tych właściwości bez uciekania się do białka , które w naturze otacza aktywną witryna . Alan Battersby postanowił zbadać naśladownictwo mioglobiny i cytochromu P450 , projektując sztuczne cele, w których zsyntetyzowano pojedynczy kompleks koordynacyjny zawierający metal i porównano jego zachowanie z naturalnym układem, który zastępował. Celami małocząsteczkowymi były porfiryny zawierające podstawniki w pozycjach, w których jest mało prawdopodobne, aby zakłócały właściwości elektroniczne kompleksu metalu. Do czasu przejścia na emeryturę w 1992 roku ten obszar chemii stał się bardzo aktywny.

Stereochemia reakcji enzymatycznych

Opisana powyżej praca jest podzbiorem szerszej dziedziny, która próbuje zrozumieć stereochemię i mechanizm katalizy enzymatycznej . Grupa Battersby wykorzystała swoje doświadczenie w stosowaniu znakowanych trytem do zbadania szeregu układów enzymatycznych, na przykład dekarboksylazy histydynowej i dekarboksylazy tyrozynowej .

Życie osobiste

Alan Battersby poślubił Margaret Ruth z domu Hart w 1949 roku. Z zawodu była botanikiem , która zmarła na raka w 1997 roku. Mieli dwóch synów, Martina i Stephena, czworo wnucząt, a po śmierci Margaret Alan doczekał się trzech prawnuków. Na emeryturze lubił piesze wędrówki i wędkarstwo muchowe , ale utrzymywał również kontakt z wieloma kolegami i byłymi studentami.

wyróżnienia i nagrody

Alan Battersby otrzymał doktoraty honoris causa swojej macierzystej uczelni , University of St Andrews , w 1977, Rockefeller University , University of Sheffield w 1986, Heriot-Watt University w 1987, Bristol University w 1994 i Liverpool University w 1994. W 1988 był wybrany zagranicznym członkiem honorowym American Academy of Arts and Sciences oraz zagranicznym członkiem National Academy of Sciences of India w 1990 r. W 1989 r. wraz z Duilio Arigoni z ETH Zurich otrzymał Nagrodę Wolfa w dziedzinie chemii za „ich fundamentalne wkład w wyjaśnienie mechanizmu reakcji enzymatycznych i biosyntezy produktów naturalnych, w szczególności pigmentów życia”.

• Medal Cordaya Morgana (1959)
• Medal Tildena (1963)
• Wybrany członkiem Towarzystwa Królewskiego (FRS) w 1966 roku
• Wykładowca Hugo Müllera (1972)
• Medal Flintoffa (1975)
• Medal Davy'ego (1977)
• Złoty Medal Paula Karrera (1977)
• Nagroda Maxa Tishlera (1978)
• Nagroda chemii produktów naturalnych (1979)
• Nagroda Pedlera (1980)
• Nagroda Rogera Adamsa (1983)
• Medal Havea (1984)
• Nagroda Longstaffa (1984)
• Medal Królewski (1984)
• Wykładowca piekarza (1984)
• Nagroda Roberta Robinsona (1986)
• Międzynarodowa Nagroda Antonio Feltrinelli w dziedzinie chemii (1986)
• Varro E. Tyler Wybitny wykładowca (1987)
• Międzynarodowa Nagroda Wolfa w dziedzinie chemii (1989)
• Arun Guthikonda Memorial Lectureship, Columbia University (1991)
• Kawaler kawalerski (1992)
• Nagroda Augusta Wilhelma von Hofmanna (1992)
• Lektorat upamiętniający Ivana Levinsteina (1992)
• Nagroda czworościanu (1995)
• Medal Hansa-Herloffa Inhoffena (1997)
• Nagroda Welcha w dziedzinie chemii (2000)
• Medal Copleya (2000)
• Nagroda RB Woodwarda (2004)

Nagroda Medalu Copleya Towarzystwa Królewskiego została przyznana:

W uznaniu jego pionierskiej pracy w wyjaśnieniu szczegółowych szlaków biosyntezy do wszystkich głównych rodzin alkaloidów roślinnych. Jego podejście, które stanowi paradygmat dla przyszłych badań biosyntetycznych nad złożonymi cząsteczkami, łączy prace izolacyjne, określanie struktury, syntezę, znakowanie izotopowe i spektroskopię, zwłaszcza zaawansowany NMR, a także genetykę i biologię molekularną. Te spektakularne badania ujawniły całą drogę do witaminy B12.

Notatki

Bibliografia

Dalsza lektura

•   Dewick, Paweł M. (2002). Naturalne produkty lecznicze. Podejście biosyntetyczne. Wydanie drugie . Wileya. ISBN 0-471-49640-5 .
•   Hesja, Manfred (2002). Alkaloidy. Klątwa lub błogosławieństwo natury . Wiley-VCH. ISBN 978-3-906390-24-6 .
• KM Kadisz; KM Smith; R Guilard, wyd. (2000). Podręcznik porfiryny. tomy. 1-25 . Prasa akademicka.
•   Milgrom, Lionel R. (1997). Kolory życia: wprowadzenie do chemii porfiryn i związków pokrewnych . Oksford, Nowy Jork: Oxford University Press. ISBN 0-19-855380-3 .
•   DO Baldwina; FM Raushel; AI Scott, wyd. (Lipiec 2013). Chemiczne aspekty biotechnologii enzymów: podstawy . Skoczek. ISBN 978-1-4757-9639-1 .

Linki zewnętrzne

• prof. Sir Alana Battersby'ego i witaminy B12 St. Catharine's College
• Portrety Sir Alana Battersby'ego w National Portrait Gallery w Londynie
• Witryna medalu Copleya