Wpływ izotopów na peroksydację lipidów

Diagram przedstawiający strukturę dwuwarstwy lipidowej. Lipidy zawierające nienasycone kwasy tłuszczowe (kolor niebieski) zwiększają płynność błon w porównaniu do błon zbudowanych wyłącznie z nasyconych kwasów tłuszczowych (kolor czarny).

Efekt izotopowy obserwuje się, gdy cząsteczki zawierające cięższe izotopy o tych samych atomach (na przykład deuter zamiast wodoru ) biorą udział w reakcji chemicznej z mniejszą szybkością. Lipidy wzmocnione deuterem można stosować do ochrony żywych komórek poprzez spowolnienie reakcji łańcuchowej peroksydacji lipidów . Dwuwarstwa lipidowa komórki i organelli _ błony komórkowe zawierają wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA), które są kluczowymi składnikami błon komórkowych i organelli. Każdy proces, który zwiększa utlenianie PUFA lub utrudnia ich wymianę, może prowadzić do poważnych chorób. Odpowiednio, leki hamujące reakcję łańcuchową peroksydacji lipidów mają potencjał profilaktyczny i terapeutyczny.

Mechanizm efektu izotopowego w ogólności

Trzy najbardziej stabilne izotopy wodoru, wszystkie mające taką samą liczbę protonów (1) i różną masę z powodu różnej liczby neutronów: prot ( masa = 1, stabilny), deuter (masa = 2, stabilny) i tryt (masa = 3, radioaktywne).

Masa atomów tworzących wiązanie chemiczne wpływa na siłę tego wiązania. Kiedy istnieją dwa różne izotopy tego samego pierwiastka, cięższe tworzą silniejsze wiązania. Silniejsze wiązania spowalniają reakcje rozszczepiania wiązań, co prowadzi do kinetycznego efektu izotopowego , dobrze zbadanej koncepcji w chemii fizycznej. Aby zilustrować to przykładem z piłki nożnej, jeśli jedna z dwóch identycznych piłek jest wypełniona powietrzem, a druga wodą, będą wyglądać identycznie na ziemi, ale potrzebne będzie silniejsze kopnięcie, aby posłać piłkę wypełnioną wodą tej samej odległości, co wypełniony powietrzem. Z dwóch stabilnych izotopów wodoru (H), Deuter ( 2 H) jest dwa razy cięższy niż prot ( 1 H), co daje największy kinetyczny efekt izotopowy ze wszystkich stabilnych (nieradioaktywnych) atomów.

Kinetyczny efekt izotopowy jest czasami stosowany w innym kontekście przy opracowywaniu leków, modulując właściwości leków w korzystny/przyjazny dla pacjenta sposób ( leki deuterowane ). Małe cząsteczki stosowane jako leki są rozpoznawane jako „obce” dla organizmu, a systemy obronne organizmu często reagują. okres półtrwania leku . Można to spowolnić przez deuterację , poprawiając tym samym farmakokinetykę i farmakodynamikę .

Mechanizm wpływu izotopów na peroksydację lipidów

Animowany model reakcji łańcuchowej z powolnymi, odpornymi na utlenianie pierwiastkami

PUFA są bardzo podatne na uszkodzenia oksydacyjne poprzez czysto chemiczną, nieenzymatyczną reakcję łańcuchową. Przy ciasnym upakowaniu PUFA w membranach, utlenianie pojedynczej cząsteczki PUFA szybko prowadzi do reakcji łańcuchowej, w wyniku której dochodzi do utlenienia setek do tysięcy sąsiednich cząsteczek PUFA. Błony komórkowe i organelle zawierają niewielkie ilości przeciwutleniaczy , takich jak witamina E i uruchamiają złożone mechanizmy usuwania i zastępowania utlenionych PUFA w celu utrzymania normalnej funkcji błony. Jednak w niektórych stanach chorobowych naturalny system utrzymania PUFA nie jest w stanie poradzić sobie ze zwiększonym poziomem utleniania lub zmniejszonym poziomem naprawy związanym z chorobą. Po utlenieniu cząsteczka PUFA jest nieodwracalnie uszkodzona i musi zostać usunięta z błony i wydalona.

Jednym ze sposobów zmniejszenia szybkości utleniania WNKT jest zastąpienie części WNKT w diecie wzmocnionymi WNKT o identycznej budowie chemicznej jak naturalne WNKT, ale bardziej odpornymi na utlenianie. Te wodoru , które są najbardziej podatne na utlenianie, są zastępowane atomami deuteru . Ta zmiana nie ma zauważalnego wpływu na normalne właściwości biochemiczne D-PUFA – ich dystrybucja w organizmie człowieka pozostaje niezmieniona, przechodzą wszystkie normalne reakcje PUFA katalizowane przez enzymy, funkcjonują normalnie we wszystkich błonach komórkowych i organelli, ale gdy poziom tych D-PUFA w różnych błonach osiągnie stężenie około 15-20 %, wszystkie nieenzymatyczne łańcuchy zatrzymujące utlenianie, w tym normalne, niedeuterowane PUFA. Rezultatem jest stabilizacja błon komórkowych, nawet w obliczu nadmiernego stresu oksydacyjnego lub zmniejszonej naprawy błony, takiej jak ta wywołana stanami chorobowymi.

Znaczenie biologiczne i kliniczne

Niektóre biomolekuły, w tym PUFA i niektóre aminokwasy, nie mogą być wytwarzane przez ludzi i muszą być dostarczane z pożywieniem. Cząsteczki te nazywane są „niezbędnymi składnikami diety” i służą jako elementy budulcowe, które są włączane do większych struktur, takich jak białka i błony komórkowe. Składniki błon PUFA są szczególnie podatne na uszkodzenia (utlenianie) przez reaktywne formy tlenu (ROS) w ramach zarówno normalnego, jak i patologicznego metabolizmu. W przeciwieństwie do katabolicznego utleniania leków, czy oksydacyjnego uszkodzenia DNA lub białek (co zachodzi stechiometrycznie) . ), utlenianie PUFA jest szczególnie szkodliwe, przebiega przez nieenzymatyczną reakcję łańcuchową peroksydacji lipidów (LPO), w której pojedynczy rodzaj RFT może zainicjować niekontrolowany proces autoutleniania, który nie wymaga żadnych dodatkowych RFT do propagacji.

LPO może uszkadzać setki lub tysiące reszt PUFA w bogatych w PUFA błonach neuronalnych , mitochondrialnych i siatkówkowych . Utlenianie łańcucha przebiega nieubłaganie przez wiele etapów, niszcząc błony lipidowe i wytwarzając wysoce reaktywne toksyczne produkty wtórne, które nieodwracalnie uszkadzają liczne biomolekuły, takie jak białka i DNA . To sprawia, że ​​LPO jest jednym z najbardziej szkodliwych procesów zachodzących w organizmie. LPO nie jest kontrolowany przez enzymy , więc ewolucja nie mogła zapewnić prostego rozwiązania. przeciwutleniacze nie mogą skutecznie zatrzymać początkowej reakcji łańcuchowej, ponieważ ich maksymalne osiągalne stężenie w błonach lipidowych jest o rząd wielkości niższe niż stężenie PUFA (zwykle 1 ugrupowanie tokoferolu na 2000 reszt PUFA w dwuwarstwie). Wiele chorób neuronalnych i siatkówki ma w swojej etiologii LPO. Aby spojrzeć na to z innej perspektywy, mózg stanowi 1,5–2% masy ciała, a jednocześnie zużywa około jednej piątej całkowitej energii produkowanej przez organizm. Jedna czwarta z tych 20%, tj. 5% całkowitego wydatku energetycznego organizmu, jest wykorzystywana przez mózg do recyklingu uszkodzonych lipidów w błonach neuronów.

Weryfikacja efektu in vivo (badania na zwierzętach)

Koncepcja wykorzystania D-PUFA do hamowania LPO została przetestowana w wielu modelach komórkowych i zwierzęcych, w tym:

Leki wykorzystujące efekt izotopowy na peroksydację lipidów (badania kliniczne)

Wzmocnione D-PUFA przechodzą obecnie badania kliniczne w kilku wskazaniach u ludzi.

Ogólnie rzecz biorąc, wzmocnione przez deuter wielonienasycone kwasy tłuszczowe ( D-PUFA ) leki:

  • są deuterowanymi formami naturalnych, niezbędnych PUFA, identycznymi z naturalnymi PUFA, z wyjątkiem jednej kluczowej właściwości: D-PUFA są znacznie bardziej odporne na peroksydację lipidów;
  • są chemicznie modyfikowane (nowa jednostka chemiczna), ale są transportowane, przetwarzane i włączane do błon „naturalnie” przez organizm. Deuter jest naturalnie obecny u wszystkich ludzi, więc 2 H zamiast 1 H jest rozpoznawany przez organizm jako „normalny” podtyp wodoru;
  • zatrzymać reakcję łańcuchową dzięki nowemu mechanizmowi niebędącemu przeciwutleniaczami na niskich, łatwo osiągalnych poziomach, bez jawnych skutków ubocznych związanych z toksycznością.
  • dostarczane są ustnie. WNKT są niezbędnymi składnikami odżywczymi, więc organizm chciwie przyjmuje dawki D-PUFA, osiągając poziom terapeutyczny w ciągu kilku tygodni;
  • Korzystnie modulują ważne szlaki, takie jak ferroptoza , poprzez hamowanie peroksydacji lipidów.

Zobacz też

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Isotope_effect_on_lipid_peroxidation&oldid=1129469294 ”