reduktaza GMP
| Identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| reduktazy monofosforanu guanozyny | |||||||
 | |||||||
| Symbol | GMPR | ||||||
| gen NCBI | 2766 | ||||||
| HGNC | 4376 | ||||||
| OMIM | 139265 | ||||||
| RefSeq | NM_006877 | ||||||
| UniProt | P36959 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| numer WE | 1.7.1.7 | ||||||
| Umiejscowienie | Chr. 6 s. 23 | ||||||
| |||||||
| reduktaza monofosforanu guanozyny 2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identyfikatory | |||||||
| Symbol | GMPR2 | ||||||
| gen NCBI | 51292 | ||||||
| HGNC | 4377 | ||||||
| OMIM | 610781 | ||||||
| RefSeq | NM_016576 | ||||||
| UniProt | Q9P2T1 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 14 q11.2 | ||||||
| |||||||
Reduktaza GMP EC 1.7.1.7 ( Guanozyno -5'-monofosforan oksydoreduktazy ) jest enzymem , który katalizuje nieodwracalną i zależną od NADPH redukcyjną deaminację GMP do IMP .
NADPH + 5-fosforan guanozyny = NADP + + 5-fosforan inozyny + NH 3
w nukleotydy inozyny, które służą jako prekursory zarówno nukleotydów adenozyny (A), jak i nukleotydów G, pomaga utrzymać wewnątrzkomórkową równowagę nukleotydów A i G. GMP może być rozkładany (katabolizowany) przez inne enzymy, ale GMPR katalizuje jedyną uznaną drogę konwersji GMP do AMP (pośrednio, poprzez produkt pośredni IMP). Podczas gdy konwersja GMP do IMP obejmuje pojedynczy enzym, GMPR, konwersja IMP do GMP obejmuje dwa enzymy. Po pierwsze dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) katalizuje konwersję IMP do XMP; następnie syntetaza GMP (GMPS) katalizuje konwersję XMP do GMP. Te dwa szlaki są odwrotnie regulowane, przy czym warunki sprzyjające ekspresji IMPDH zmniejszają ekspresję GMPR. W komórkach melanocytowych ekspresja genu reduktazy GMP może być regulowana przez MITF . Jest aktywowany przez GTP i hamowany przez 5'-monofosforan ksantozyny (XMP).
Sekwencja aminokwasowa tworząca reduktazę GMP jest podobna we wszystkich organizmach. U ludzi istnieją reduktazy hGMPR1 i hGMPR2, 2 GMP, które różnią się sekwencją aminokwasową (90% sekwencji jest konserwowane), ale ogólnie pełnią tę samą funkcję. Chociaż hGMPR1 i hGMPR2 nie mają identycznej sekwencji aminokwasowej, mają podobne właściwości kinetyczne i oba wykorzystują NADPH jako koenzym do katalizowanej reakcji. Oprócz ludzkich erytrocytów, GMPR został wyizolowany z E.coli, a także gryzoni.
Struktura i mechanizm katalityczny
Uzyskano strukturę krystaliczną hGMPR2, a model pokazuje, że hGMPR2 jest homotetramerem składającym się z mieszanki helis alfa i arkuszy beta (równoległych i antyrównoległych). Każdy monomer oddziałuje ze sobą na swoich krawędziach, co pozwala na stabilizację struktury tetrameru. Na powierzchni każdego monomeru znajdują się cząsteczki fosforanu, które istnieją bez żadnych interakcji z innymi podjednostkami. Monomery są wymienione jako monomer A, B, C i D. Monomery A i B składają się z 338 reszt, jednego GMP i dwóch jonów siarczanowych. Monomer C jest podobny i składa się z 327 reszt, jednej cząsteczki GMP i dwóch jonów siarczanowych. Monomer D nie zawiera jednak cząsteczki GMP i składa się tylko z 317 reszt i dwóch jonów siarczanowych. Helisy alfa i arkusze beta łączą się, tworząc 8-niciowy rdzeń beczki, w którym zawiera kilka hydrofobowych reszt, które umożliwiają stabilizację rdzenia. Struktura zawiera również wiązania dwusiarczkowe między Cys68 i Cys95, które nie są konserwowane w większości GMPR, ale uważa się, że są ważne dla stabilizacji całej struktury tetrameru.
Ogólna reakcja składa się z dwóch etapów: etapu deaminacji, w którym amoniak jest uwalniany z guanozyny i powstaje kowalencyjny enzym-GXP (E-XMP*), po którym następuje etap przeniesienia wodorku, w którym E-XMP* jest redukowany z wodorkiem z NADPH, uwalniając IMP. Dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) i GMPR mają podobne mechanizmy katalityczne, ale różnią się dynamiką strukturalną.
Rozmieszczenie gatunków
Szczurza wersja GMPR ulega ekspresji w brunatnej tkance tłuszczowej (BAT), gdy pewne warunki wyzwalają jej odpowiedź, i występuje głównie w nerkach, a także w mięśniach sercowych i szkieletowych. Jednym z tych warunków jest stymulacja zimnem. Kiedy organizm jest wystawiony na zimno, ekspresja GMPR RNA może wzrosnąć maksymalnie 30-krotnie, umożliwiając produkcję ciepła. Hipotezą tego zjawiska jest to, że konwersja GMP do IMP potencjalnie zwiększa adenylobursztynian (prekursor AMP), co pozwala na wytwarzanie cAMP drugiego przekaźnika. Ten komunikator jest ważny dla produkcji ciepła BAT.
Znaczenie kliniczne
Zdano sobie sprawę, że GMPR i jego produkty zwiększają się w chorobie Alzheimera . Gen GMPR koduje białko GMPR1 (enzym reduktazy GMP), które katalizuje reakcję przekształcania GMP w IMP. IMP można również przekształcić w AMP i adenozynę (A). Obecność adenozyny może wiązać się z receptorami A1/A2 (ważnymi dla pośredniczenia w fosforylacji Tau), co ostatecznie skutkuje zwiększoną ekspresją choroby Alzheimera. Dzieje się tak, ponieważ choroba Alzheimera jest spowodowana tworzeniem się splątków neurofilamentowych (NFT) wewnątrz neuronów, a fosforylacja białka tau jest jedną z przyczyn powstawania splątków. Aktywacja receptorów adenozynowych zwiększa splątanie neurofilamentów, przez co stan pacjentów z chorobą Alzheimera będzie się pogarszał. Testując możliwe inhibitory GMPR1, może pomóc wyeliminować fosforylację Tau.
GMPR jest również zaangażowany w czerniaka raka skóry. U pacjentów z czerniakiem ekspresja GMPR ulega zmniejszeniu. Ważną rolą, jaką GMPR odgrywa w czerniaku, jest to, że zmniejsza Rho-GTPazy i zapobiega tworzeniu się inwadopodiów komórek czerniaka, rozkładaniu macierzy zewnątrzkomórkowej i wzrostowi w postaci guzów. Robi to, zużywając lub zasadniczo zmniejszając ilość dostępnego GTP. Zmniejsza to podaż dostępnej guanozyny, a tym samym zmniejsza potencjał posiadania właściwości inwazyjnych. Zmniejszając ilość GMPR, zwiększa prawdopodobieństwo inwazji i wystąpienia objawów czerniaka. Dlatego GMPR jest potrzebny do powstrzymania inwazji czerniaka.
GMPR odgrywa również rolę w białaczce. Stwierdzono, że w przypadkach różnicowania się komórek białaczki promielocytowej w monocyty ekspresja GMPR znacznie wzrosła. Dlatego gen GMPR może być również potencjalnym celem w leczeniu białaczki.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- GMP+reduktaza w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Proponowany mechanizm katalityczny: Atlas mechanizmów i miejsc katalitycznych - GMP Reductase