Abaloparatyd

Abaloparatyd
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Tymlos
Inne nazwy BA058, BIM-44058
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a617038
Dane licencyjne

Drogi podania
Wstrzyknięcie podskórne
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Identyfikatory
  • L-alanylo-L-walilo-L-serylo-L-α-glutamylo-L-histydylo-L-glutaminylo-L-leucylo-L-leucylo-L-histydylo-L-α-aspartylo-L-lizyloglicylo-L- lizylo-L-serylo-L-izoleucylo-L-glutaminylo-L-α-aspartylo-L-leucylo-L-arginyl-L-arginylo-L-arginylo-L-α-glutamylo-L-leucylo-L-leucylo- L-α-glutamylo-L-lizylo-L-leucylo-L-leucylo-2-metyloalanylo-L-lizylo-L-leucylo-L-histydylo-L-treonylo-L-alaninamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Bank Leków
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 174 H 299 N 56 O 49
Masa cząsteczkowa 3 959 0,649 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC (=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCNC(=N)N)C(=O) N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCC( =O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[ C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(= O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[ C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H]([C@@H] (C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H] (CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]( Cc2cnc[nH]2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H] (CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](Cc3cnc[nH]3)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C @H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N
  • InChI=1S/C174H300N56O49/c1-26-93(20)136(228-165(274)126(80-232)224-141(250)101(39-28-32-56-176)200-129( 236)78-195-140(249)100(38-27-31-55-175)201-161(270)123(73-133(243)244)223-160(269)121(71-98- 76-190-82-197-98)220-158(267)118(68-90(14)15)216-155(264)114(64-86(6)7)213-148(257)107( 45-50-127(180)234)207-159(268)120(70-97-75-189-81-196-97)219-151(260)111(49-54-132(241)242) 209-164(273)125(79-231)225-167(276)135(92(18)19)227-139(248)94(21)179)168(277)210-108(46-51- 128(181)235)149(258)222-124(74-134(245)246)162(271)217-112(62-84(2)3)152(261)205-105(44-37- 61-194-173(187)188)143(252)203-103(42-35-59-192-171(183)184)142(251)204-104(43-36-60-193-172( 185)186)144(253)206-110(48-53-131(239)240)150(259)214-115(65-87(8)9)154(263)215-113(63-85( 4)5)153(262)208-109(47-52-130(237)238)147(256)202-102(40-29-33-57-177)145(254)211-116(66- 88(10)11)156(265)218-119(69-91(16)17)166(275)230-174(24,25)170(279)226-106(41-30-34-58- 178)146(255)212-117(67-89(12)13)157(266)221-122(72-99-77-191-83-198-99)163(272)229-137(96( 23)233)169(278)199-95(22)138(182)247/h75-77,81-96,100-126,135-137,231-233H,26-74,78-80,175-179H2,1-25H3,(H2 ,180234)(H2,181,235)(H2,182,247)(H,189,196)(H,190,197)(H,191,198)(H,195,249)(H,199,278)(H,200,236)(H,201,270)(H ,202256)(H,203,252)(H,204,251)(H,205,261)(H,206,253)(H,207,268)(H,208,262)(H,209,273)(H,210,277)(H,211,254)(H ,212255)(H,213,257)(H,214,259)(H,215,263)(H,216,264)(H,217,271)(H,218,265)(H,219,260)(H,220,267)(H,221,266)(H ,222258)(H,223,269)(H,224,250)(H,225,276)(H,226,279)(H,227,248)(H,228,274)(H,229,272)(H,230,275)(H,237,238)(H ,239240)(H,241,242)(H,243,244)(H,245,246)(H4,183,184,192)(H4,185,186,193)(H4,187,188,194)/t93-,94-,95-,96+,100-,101 -,102-,103-,104-,105-,106-,107-,108-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-, 118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,135-,136-,137-/m0/s1
  • Klucz: BVISQZFBLRSESR-XSCWXTNMSA-N

Abaloparatide , sprzedawany między innymi pod marką Tymlos , jest lekiem analogowym do parathormonu (PTHrP) stosowanym w leczeniu osteoporozy . Jest to anaboliczny (tj. zwiększający wzrost kości).

W 2017 roku został zatwierdzony do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w Stanach Zjednoczonych.

Zastosowania medyczne

Abaloparatide jest wskazany w leczeniu kobiet po menopauzie z osteoporozą, u których występuje wysokie ryzyko złamań kości.

Skutki uboczne

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane przez ponad 2% uczestników badań klinicznych to hiperkalciuria, zawroty głowy, nudności, ból głowy, kołatanie serca, zmęczenie, ból w nadbrzuszu i zawroty głowy.

Badania przedkliniczne wykazały, że codzienne ogólnoustrojowe podawanie abaloparatydu prowadzi do zależnego od dawki i czasu wzrostu częstości występowania kostniakomięsaka u gryzoni. Jednak nie wiadomo, czy abaloparatide-SC spowoduje kostniakomięsaka u ludzi. W związku z tym nie zaleca się stosowania abaloparatydu u osób ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kostniakomięsaka. Dodatkowo nie zaleca się jego stosowania dłużej niż 2 lata w ciągu życia pacjenta.

Farmakologia

Abaloparatyd jest syntetycznym analogiem PTHrP składającym się z 34 aminokwasów. Wykazuje 41% homologii z parathormonem (PTH) (1-34) i 76% homologii z białkiem związanym z parathormonem (PTHrP) (1-34). Działa anabolicznie na kości, poprzez selektywną aktywację receptora parathormonu 1 (PTH1R), receptora sprzężonego z białkiem G (GPCR) wyrażanego w osteoblastach i osteocytach. Abaloparatyd preferencyjnie wiąże stan konformacyjny RG PTH1R, co z kolei wywołuje przejściową odpowiedź sygnalizacyjną cyklicznego AMP w kierunku bardziej anabolicznego szlaku sygnalizacyjnego.

Historia

Badania przedkliniczne

Abaloropatide został wynaleziony przez Jesse Z. Dong w Ipsen. Był znany jako BIM-44058 podczas badań przedklinicznych i jako BA058 podczas badań klinicznych. Anaboliczne działanie abaloparatydu na kości wykazano w dwóch badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na szczurach z wyciętymi jajnikami. Oba badania wykazały zwiększoną objętość i gęstość kości korowej i beleczkowej oraz poprawę mikroarchitektury beleczkowej w kościach kręgowych i pozakręgowych po krótkotrwałym i długotrwałym codziennym wstrzyknięciu podskórnym abaloparatydu w porównaniu z grupą kontrolną. Ostatnie badania wykazały zależny od dawki wzrost masy i siły kości w długotrwałym leczeniu abalorapatydem. Stwierdzono jednak również, że przedłużone leczenie abalorapatydem-SC prowadzi do zwiększonej częstości występowania kostniakomięsaka . Jak dotąd nie ma dowodów na zwiększone ryzyko nowotworów kości w wyniku przedłużonego podawania ogólnoustrojowego u ludzi. Na podstawie danych przedklinicznych FDA nie zaleca stosowania abaloparatide-SC przez ponad 2 lata lub u pacjentów z chorobą Pageta i/lub innymi stanami zwiększającymi ryzyko rozwoju kostniakomięsaka w wywiadzie .

Badania kliniczne

Badania fazy II rozpoczęto w 2008 roku. Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane badanie u kobiet po menopauzie z osteoporozą (n=222), oceniając zmiany gęstości masy kostnej (BMD) jako pierwszorzędowy punkt końcowy. Znaczący wzrost BMD po dawkach 40 i 80 mcg stwierdzono w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości udowej i biodrach uczestników leczonych abaloparatydem w porównaniu z placebo. Ponadto abaloparatyd wykazywał lepsze działanie anaboliczne na biodra w porównaniu z teryparatydem .

W badaniu III fazy (2011-2014) Abaloparatide Comparator Trial in Vertebral Endpoints (ACTIVE), trwającym 18 miesięcy randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano długoterminową skuteczność abaloparatydu w porównaniu z placebo i teryparatydem w 2463 kobiet po menopauzie (± 69 lat). Kobiety, które codziennie otrzymywały zastrzyki z abaloparatydu, doświadczyły znacznego zmniejszenia częstości złamań w porównaniu z placebo. Ponadto u abaloparatydu obserwowano większy wzrost BMD po 6, 12 i 18 miesiącach w kościach kręgosłupa, bioder i kości udowych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i teryparatyd .

Uczestnicy, którzy ukończyli 18 miesięcy przyjmowania abaloparatydu lub placebo w badaniu ACTIVE, zostali zaproszeni do udziału w rozszerzonym otwartym badaniu ACTIVExtend (2012-2016). Pacjenci (n=1139) otrzymywali dodatkowe 2 lata suplementacji 70 mg alendronianu , witaminy D (400 do 800 j.m.) i wapnia (500–1000 mg) dziennie. Skojarzona terapia abaloparatydem i alendronianem znacznie zmniejszyła częstość złamań kręgów i pozakręgowych.

Oczekuje się, że badanie kliniczne oceniające skuteczność abaloparatide w zmianie gęstości mineralnej kości kręgosłupa (BMD) u mężczyzn rozpocznie się w pierwszym kwartale 2018 r. Jeśli się powiedzie, Radius Health zamierza przedłożyć sNDA w celu rozszerzenia stosowania abaloparatide-SC na leczyć mężczyzn z osteoporozą.

Oprócz postaci abaloparatydu do wstrzykiwania opracowywany jest również plaster przezskórny .

Komercjalizacja

Abaloparatide-SC jest produkowany przez Radius Health, Inc. ( RDUS ), firmę biomedyczną z siedzibą w Bostonie w stanie Massachusetts. Firma poinformowała, że ​​sprzedaż abaloparatydu wyniosła 3,5 miliona dolarów w trzecim kwartale 2017 roku.

W lipcu 2017 r. firma Radius Health udzieliła licencji firmie Teijin Limited na produkcję i komercjalizację abaloparatide-SC w Japonii. Teijin opracowuje abaloparatide-SC w porozumieniu z Ipsen Pharma SAS i prowadzi badanie kliniczne III fazy z udziałem japońskich pacjentów z osteoporozą.

Społeczeństwo i kultura

Status prawny

Firma Radius Health złożyła wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) w listopadzie 2015 r., który został zatwierdzony w grudniu 2015 r. i nadal podlega ocenie regulacyjnej przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA). Podobnie jak w lipcu 2017 r. CHMP opublikował drugą listę nierozstrzygniętych problemów dnia 180., z którą Radius rozmawia z CHMP.

W lutym 2016 r. FDA złożyła NDA, Radius NDA dla abaloparatide-SC została przyjęta w maju 2016 r. Data ustawy o opłacie za leki na receptę (PDUFA) została początkowo przyznana 30 marca 2016 r., Ale następnie przedłużona do 30 czerwca, 2017. Jak wspomniano wcześniej, wstrzyknięcie abaloparatydu zostało zatwierdzone do stosowania w osteoporozie pomenopauzalnej 28 kwietnia 2017 r.

W dniu 13 października 2022 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną opinię, rekomendując przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Eladynos, przeznaczonego do leczenia osteoporozy w okresie pomenopauzalnym kobiet ze zwiększonym ryzykiem złamań. Wnioskodawcą dla tego produktu leczniczego jest Radius Health Ireland Ltd.

Własność intelektualna

Firma Radius Health posiada trzy patenty na abaloparatide-SC, których ważność wygasa w latach 2027-2028. Patenty dotyczą składu leku (US 8148333) oraz metod dostarczania leku (US 7803770 B2 i US 8748382-B2).

Linki zewnętrzne

  • „Abaloparatyd” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.