Akrosyn
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Acrosin | |||||||||
 | |||||||||
| nr WE | 3.4.21.10 | ||||||||
| nr CAS | 9068-57-9 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRYM | profil | ||||||||
| Struktury PDB | RCSB PDB PDBe PDB suma | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Akrozyna jest enzymem trawiennym , który działa jak proteaza . U ludzi akrozyna jest kodowana przez gen ACR . Akrozyna jest uwalniana z akrosomu plemników w wyniku reakcji akrosomalnej . Pomaga w penetracji Zona Pellucida .
Mechanizm enzymatyczny
Akrozyna jest typową proteinazą serynową o swoistości podobnej do trypsyny.
Reakcja przebiega zgodnie ze zwykłym mechanizmem proteazy serynowej . Po pierwsze, His-57 deprotonuje Ser-195, pozwalając mu służyć jako nukleofil. Deprotonowany Ser-195 reaguje następnie z karbonylowym węglem peptydu, tworząc tetraedryczny związek pośredni. Następnie tetraedryczny związek pośredni zapada się, dając grupę opuszczającą H2N - R1 , która jest protonowana przez His-57. Wreszcie His-57 deprotonuje cząsteczkę wody, która może następnie służyć jako nukleofil, reagując podobnie z węglem karbonylowym. Zapadnięcie się tetraedrycznego produktu pośredniego skutkuje następnie powstaniem grupy opuszczającej Ser-195, która jest protonowana przez His-57, co powoduje, że wszystkie reszty powracają do stanu sprzed katalizy, oraz kwas karboksylowy, w którym wcześniej występowało wiązanie peptydowe.
Funkcja biologiczna
Akrozyna jest główną proteinazą obecną w akrosomach dojrzałych plemników. Jest przechowywany w akrosomie w postaci prekursora, proakrozyny. Pod wpływem bodźca akrosom uwalnia swoją zawartość na warstwę przejrzystą. Po zajściu tej reakcji zymogenu proteazy jest następnie przetwarzana w jej aktywną postać, β-akrozynę. Aktywny enzym następnie działa w lizie osłonki przejrzystej, ułatwiając w ten sposób penetrację plemników przez najbardziej wewnętrzne warstwy glikoproteinowe komórki jajowej .
Znaczenie akrosyny w reakcji akrosomu zostało zakwestionowane. W eksperymentach z nokautem genetycznym stwierdzono, że plemniki myszy pozbawione β-akrozyny (aktywnej proteazy) nadal mają zdolność penetracji warstwy przejrzystej. Dlatego niektórzy argumentują za jego rolą we wspomaganiu rozprzestrzeniania się zawartości akrosomu po reakcji akrosomalnej, podczas gdy inni wykazują dowody na jego rolę jako wtórnego białka wiążącego między plemnikami a osłoną przejrzystą. Zgodnie z hipotezą wtórnego białka wiążącego, akrozyna może pełnić rolę w wiązaniu się z cząsteczkami na osłonce przejrzystej, przywiązując plemniki do komórki jajowej. To „uwięzienie” zapewniłoby penetrację dzięki zastosowanej sile ruchu plemników.
Stwierdzono, że regulacja akrozyny zachodzi za pośrednictwem inhibitora białka C (PCI). PCI występuje w męskim układzie rozrodczym w stężeniu 40 razy wyższym niż w osoczu krwi. Wykazano, że PCI hamuje aktywność proteolityczną akrozyny. Tak więc postawiono hipotezę, że PCI pełni rolę ochronną: jeśli enzymy akrosomalne zostałyby uwolnione przedwcześnie lub gdyby plemniki uległy degeneracji w męskim układzie rozrodczym, wysokie stężenia PCI powstrzymałyby akrosynę przed powodowaniem uszkodzeń proteolitycznych w pobliskich tkankach.
Struktura
β-akrozyna wykazuje wysoki stopień identyczności sekwencji (70-80%) między izoformami dzika, byka, szczura, świnki morskiej, myszy i człowieka. Istnieje nieco podobna (27-35%) identyczność sekwencji między β-akrozyną a innymi proteazami serynowymi, takimi jak trypsyna i chymotrypsyna . Podczas gdy większość proteaz serynowych jest aktywowana przez jedno zdarzenie cięcia, proakrozyna wymaga obróbki zarówno w domenach N, jak i C-końcowych. Proakrozyna jest najpierw rozszczepiana pomiędzy Arg-22 i sąsiednią walinę, aby utworzyć łańcuch lekki o 22 resztach i aktywną proteazę zwaną α-akrozyną. Ten łańcuch lekki pozostaje związany z łańcuchem ciężkim, usieciowany przez dwa wiązania dwusiarczkowe , tworząc heterodimer . Po tych zdarzeniach rozszczepienia N-końca, trzy rozszczepienia w domenie C-końcowej usuwają 70 reszt, dając β-akrozynę. Acrosin ma dwa miejsca, które zostały zidentyfikowane jako możliwe miejsca N-glikozylacji : Asn-2 i Asn-169.
Triada katalityczna składa się z reszt His-57, Asp-102 i Ser-195. Reszty te znajdują się w kieszeni wiążącej, którą nazwano kieszenią „S1”, zgodnie ze schematem nazewnictwa przyjętym dla innych proteaz. Kieszeń S1 reguluje specyficzność akrozyny dla substratów Arg i Lys, z konserwowanym Trp-215 służącym jako reszta „strażnika” dla wejścia do miejsca wiązania.
Ważnym elementem strukturalnym β-akrozyny jest silnie naładowana łatka (utworzona zarówno przez aminokwasy, jak i modyfikacje potranslacyjne) na jej obszarze powierzchni, która została nazwana „egzozytem wiążącym aniony”. To miejsce składa się z obszaru nadmiaru ładunku dodatniego, który, jak przypuszczano, jest ważny w wiązaniu z matrycą osłonki przezroczystej, silnie glikozylowanego i siarczanowanego regionu z nadmiarem ładunku ujemnego. Ta cecha strukturalna jest zgodna z hipotezą wtórnego białka wiążącego, ponieważ interakcje ładunek-ładunek stabilizowałyby kompleks „uwiązujący” białko-strefa przezroczysta. Ponadto zgodna z tą hipotezą strukturalną jest wiedza, że stwierdzono, że suramina - lek wielosiarczanowy (z istotnym odpowiadającym ładunkiem ujemnym) hamuje wiązanie plemnika z osłoną przezroczystą.
Choroby i znaczenie farmaceutyczne
Podczas gdy jedno badanie, w którym wykorzystano modele myszy, wykazało, że akrozyna nie jest niezbędnym składnikiem penetracji strefy przejrzystej, inne badania na ludziach wykazały związek między niską aktywnością proteinazy akrosomalnej a niepłodnością. Inne grupy badawcze wykazały istotną korelację między aktywnością akrozyny a ruchliwością plemników. W modelach królików dopochwowe wkładki antykoncepcyjne, które wydzielały siarczan tetradecylu sodu, znany inhibitor akrozyny i hialuronidaz , miały pełne działanie antykoncepcyjne. Chociaż jego dokładny mechanizm działania nie jest całkowicie jasny, akrozyna może zatem służyć jako nowy cel dla środków antykoncepcyjnych. Ze względu na swoją lokalizację i wysoką specyficzność komórkową akrozyna może stanowić wyjątkowy cel podatny na leki. Tak więc opracowywanie inhibitorów akrosyny może stanowić podstawę bezpiecznych, odwracalnych środków antykoncepcyjnych dla mężczyzn lub środków antykoncepcyjnych dla kobiet poprzez stosowanie dopochwowych środków antykoncepcyjnych.
Ponadto, ponieważ proteazy serynowe są ważne we wzmacnianiu HIV , badania wykazały, że inhibitor akrozyny, 4'-acetamidofenylo-4-guanidynobenzoesan, ma zdolność hamowania infekcji HIV w limfocytach zaszczepionych wirusem . Sugeruje to dalszą rolę inhibitorów akrozyny jako potencjalnie żywotnych środków w zapobieganiu przenoszeniu wirusa HIV.
Dalsza lektura
- Elce JS, McIntyre EJ (styczeń 1982). „Oczyszczanie bydlęcej i ludzkiej akrozyny”. Kanadyjski Dziennik Biochemii . 60 (1): 8–14. doi : 10.1139/o82-002 . PMID 6802470 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (styczeń 2006 ). „Zróżnicowanie modulacji transkrypcji: identyfikacja i charakterystyka na dużą skalę przypuszczalnych alternatywnych promotorów ludzkich genów” . Badania genomu . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Klemm U, Müller-Esterl W, Engel W (październik 1991). „Akrozyna, swoista proteaza serynowa specyficzna dla plemników”. Genetyka człowieka . 87 (6): 635–41. doi : 10.1007/bf00201716 . PMID 1937464 .
- Kim J, Bhinge AA, Morgan XC, Iyer VR (styczeń 2005). „Mapowanie interakcji DNA-białko w dużych genomach za pomocą analizy znaczników sekwencji wzbogacania genomu”. Metody natury . 2 (1): 47–53. doi : 10.1038/nmeth726 . PMID 15782160 .
- Moreno RD, Hoshi M, Barros C (maj 1999). „Funkcjonalne interakcje między siarczanowanymi polisacharydami i proakrozyną: implikacje w wiązaniu plemników i trawieniu zona pellucida”. zygota . 7 (2): 105–11. doi : 10.1017/S0967199499000453 . PMID 10418103 .
- Liu RZ, Lu YL, Xu ZG, Zuo WJ, Xin JL, Wang ZS (2003). „[Wpływ przeciwciał antyspermowych nasienia na aktywność akrosynową plemników ludzkich]”. Zhonghua Nan Ke Xue = National Journal of Andrology . 9 (4): 252–3. PMID 12931362 .
- Steven FS, Griffin MM, Chantler EN (sierpień 1982). „Hamowanie akrozyny plemników ludzkich i bydlęcych przez jony metali dwuwartościowych. Możliwa rola cynku jako regulatora aktywności akrozyny” . Międzynarodowy Dziennik Andrologii . 5 (4): 401–12. doi : 10.1111/j.1365-2605.1982.tb00270.x . PMID 6815104 .
- Mari SI, Rawe V, Biancotti JC, Charreau EH, Dain L, Vazquez-Levin MH (czerwiec 2003). „Badania biochemiczne i molekularne układu proakrozyna / akrozyna u pacjentów z niewyjaśnioną niepłodnością” . Płodność i bezpłodność . 79 Suppl 3: 1676-9. doi : 10.1016/s0015-0282(03)00372-8 . PMID 12801583 .
- Glogowski J, Demianowicz W, Piros B, Ciereszko A (październik 1998). „Oznaczanie aktywności akrosynowej plemników knura metodą kliniczną: optymalizacja testu i zmiany w czasie krótkotrwałego przechowywania nasienia”. Teriogenologia . 50 (6): 861–72. doi : 10.1016/S0093-691X(98)00191-5 . PMID 10734459 .
- Furlong LI, Veaute C, Vazquez-Levin MH (czerwiec 2005). „Wiązanie rekombinowanej ludzkiej proakrozyny/akrozyny z glikoproteinami warstwy przejrzystej. II. Udział reszt mannozy w interakcji” . Płodność i bezpłodność . 83 (6): 1791–6. doi : 10.1016/j.fertnstert.2004.12.043 . PMID 15950652 .
- Furlong LI, Harris JD, Vazquez-Levin MH (czerwiec 2005). „Wiązanie rekombinowanej ludzkiej proakrozyny / akrozyny z glikoproteinami warstwy przejrzystej (ZP). I. Badania z rekombinowanym ludzkim ZPA, ZPB i ZPC” . Płodność i bezpłodność . 83 (6): 1780–90. doi : 10.1016/j.fertnstert.2004.12.042 . PMID 15950651 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (listopad 2000). „Klonowanie DNA przy użyciu rekombinacji specyficznej dla miejsca in vitro” . Badania genomu . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Collins JE, Wright CL, Edwards CA, Davis MP, Grinham JA, Cole CG, Goward ME, Aguado B, Mallya M, Mokrab Y, Huckle EJ, Beare DM, Dunham I (2004). „Podejście oparte na adnotacjach genomu do klonowania ludzkiego ORFeome” . Biologia genomu . 5 (10): 84 zł. doi : 10.1186/gb-2004-5-10-r84 . PMC 545604 . PMID 15461802 .
- Dubé C, Leclerc P, Baba T, Reyes-Moreno C, Bailey JL (2005). „Białko wiążące proakrozynę, sp32, jest fosforylowane tyrozyną podczas kapacytacji nasienia świni” . Dziennik Andrologii . 26 (4): 519–28. doi : 10.2164/jandrol.04163 . PMID 15955892 .
- Zahn A, Furlong LI, Biancotti JC, Ghiringhelli PD, Marijn-Briggiler CI, Vazquez-Levin MH (marzec 2002). „Ocena układu proakrozyna / akrozyna i jego mechanizmu aktywacji w ekstraktach z nasienia ludzkiego”. Journal of Reproductive Immunology . 54 (1–2): 43–63. doi : 10.1016/S0165-0378(01)00080-8 . PMID 11839395 .
- Howes E, Pascall JC, Engel W, Jones R (listopad 2001). „Interakcje między mysią glikoproteiną ZP2 i proakrozyną; mechanizm wtórnego wiązania plemników z osłonką przejrzystą podczas zapłodnienia”. Journal of Cell Science . 114 (Pt 22): 4127–36. doi : 10.1242/jcs.114.22.4127 . PMID 11739644 .
- Yudin AI, Vandevoort CA, Li MW, Overstreet JW (lipiec 1999). „PH-20, ale nie akrozyna, bierze udział w penetracji plemników makaka zona pellucida” . Reprodukcja i rozwój molekularny . 53 (3): 350–62. doi : 10.1002/(SICI)1098-2795(199907)53:3<350::AID-MRD11>3.0.CO;2-9 . PMID 10369396 .
Linki zewnętrzne
- MEROPS dotycząca peptydaz i ich inhibitorów : S01.223
- Acrosin w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
