Bispecyficzne przeciwciało monoklonalne

Bispecyficzne przeciwciało monoklonalne ( BsMAb , BsAb ) jest sztucznym białkiem , które może jednocześnie wiązać się z dwoma różnymi typami antygenów lub dwoma różnymi epitopami na tym samym antygenie . Naturalnie występujące przeciwciała zazwyczaj celują tylko w jeden antygen. BsAbs mogą być produkowane w kilku formatach strukturalnych. BsAb można zaprojektować tak, aby rekrutowały i aktywowały komórki odpornościowe, zakłócały sygnalizację receptora i inaktywowały ligandy sygnalizacyjne oraz wymuszały asocjację kompleksów białkowych. BsAbs zostały zbadane pod kątem immunoterapii raka , dostarczania leków i choroby Alzeimera.

Historia rozwoju

Oryginalna koncepcja BsAbs została zaproponowana przez Nisonoffa i jego współpracowników w latach 60. XX wieku, w tym pierwsza koncepcja architektury przeciwciał i inne odkrycia. W 1975 roku problem wytwarzania czystych przeciwciał został rozwiązany poprzez stworzenie technologii hybrydomy i nastała nowa era przeciwciał monoklonalnych (MoAbs). W 1983 roku Milstein i Cuello stworzyli technologię hybrydowo-hybrydomową ( kwadroma ). W 1988 roku zespół Huston wynalazł jednołańcuchowy fragment zmienny (scFv), aby zminimalizować problemy z ponownym fałdowaniem, który zawiera nieprawidłowe parowanie domen lub agregację gatunków dwułańcuchowych. W 1996 roku BsAb stał się bardziej rozwinięty, gdy pojawiła się technologia pokręteł w otworach.

Typy konstrukcyjne i metody wytwarzania

Trzy typy przeciwciał bispecyficznych: przeciwciało trójfunkcyjne , chemicznie połączone Fab i bispecyficzny czynnik angażujący komórki T (dolny rząd). Niebieskie i żółte części odróżniają części od oddzielnych przeciwciał monoklonalnych .

Istnieje wiele formatów BsAbs, ale dwie główne kategorie to IgG-podobne i nie-IgG-podobne. Główne rodzaje metod produkcji to quadromy, koniugacja chemiczna i rekombinacja genetyczna, a każda metoda daje unikalny format.

IgG-podobne

Ten format zachowuje tradycyjną strukturę przeciwciała monoklonalnego (mAb) dwóch ramion Fab i jednego regionu Fc , z wyjątkiem dwóch miejsc Fab wiążących różne antygeny. Najpopularniejsze typy nazywane są przeciwciałami trójfunkcyjnymi , ponieważ mają trzy unikalne miejsca wiązania na przeciwciele: dwa regiony Fab i region Fc. Każda ciężkich i lekkich pochodzi z unikalnego mAb. Region Fc utworzony z dwóch łańcuchów ciężkich tworzy trzecie miejsce wiązania. Te BsAbs są często wytwarzane quadroma lub hybrydomy hybrydowej .

DVD-Ig Knob in Hole
Podejście „pokręteł w otwory” do wytwarzania bsMab podobnych do IgG pokazano po lewej stronie, podczas gdy diagram przedstawiający format DVD-Ig znajduje się po prawej stronie. Czerwona kropka wskazuje możliwe miejsce wprowadzenia mutacji w łańcuchu ciężkim. Niebieski i żółty odpowiadają oddzielnym przeciwciałom monoklonalnym.

Jednak metoda quadroma opiera się na przypadkowej szansie na utworzenie użytecznego BsAb i może być nieefektywna. Inna metoda wytwarzania IgG-podobnego BsAb nazywana jest „gubkami w otworach” i polega na wprowadzeniu mutacji dużego aminokwasu w łańcuchu ciężkim z jednego mAb i mutacji małego aminokwasu w ciężkim łańcuchu drugiego mAb. Pozwala to docelowym łańcuchom ciężkim (i odpowiadającym im łańcuchom lekkim) lepiej do siebie pasować i sprawia, że ​​produkcja BsAb jest bardziej niezawodna.

Niepodobne do IgG

Istnieją inne BsAb, które całkowicie nie mają regionu Fc, a zatem prowadzą do stosunkowo prostych strategii projektowych. Obejmują one chemicznie połączone Fab , składające się tylko z regionów Fab i różne rodzaje dwuwartościowych i trójwartościowych jednołańcuchowych fragmentów zmiennych (ScFv). Istnieją również białka fuzyjne naśladujące domeny zmienne dwóch przeciwciał. Najdalej rozwiniętymi z tych nowszych formatów są bispecyficzne aktywatory komórek T (BiTE), które wykorzystują łącznik G4S do połączenia dwóch ScFvs-jedno przeciwciało CD3 ScFv i jeden antygen związany z nowotworem (TAA) lub specyficzny dla nowotworu ScFv - przekierować limfocyty T do komórek nowotworowych w celu zabicia celu. Inne platformy obejmują czterowartościową strukturę antyrównoległą (TandAbs) i tylko VH (Bi-Nanobody). Platforma TandAb jest utworzona przez cząsteczkę czterowartościowego przeciwciała zawierającą dwa miejsca wiązania dla każdego z dwóch antygenów. Na tej platformie odwrotne parowanie dwóch łańcuchów peptydowych tworzy cząsteczkę homodimeru. Na przykład AFM 11 jest oparty na platformie TandAbs i celuje zarówno w CD3, jak i CD19, aby osiągnąć efekty terapeutyczne. AFM 11 wykazał zależne od dawki hamowanie guzów Raji in vivo . Platforma Bi-Nanobody tworzy wielospecyficzne wiązanie poprzez połączenie między regionami VH dwóch lub więcej cząsteczek przeciwciał. Produkty zaprojektowane w oparciu o tę platformę są małymi cząsteczkami i te małe cząsteczki mają wysoką stabilność i lepszą przepuszczalność tkankową in vivo . Mimo że BsAb niepodobne do IgG mają niską masę cząsteczkową, a tym samym wysoką przepuszczalność tkanki nowotworowej, ich okres półtrwania jest stosunkowo krótki i wymagają wielokrotnych dawek.

Mechanizm akcji

Mechanizm działania BsAb na przykładzie katumaksomabu , reprezentującego pierwsze zatwierdzone dwuswoiste przeciwciało trójfunkcyjne .

Rekrutacja i aktywacja komórek odpornościowych

Wiązanie BsAb z jego docelowymi antygenami może prowadzić do różnych efektów. Najszerzej stosowanym zastosowaniem tego podejścia jest immunoterapia nowotworów , gdzie BsAbs są konstruowane tak, aby jednocześnie wiązać komórkę cytotoksyczną i cel ( komórkę nowotworową ), które mają zostać zniszczone. Możliwe jest obserwowanie efektu pomostowego, jaki BsAb mają na interakcje komórek T / komórek rakowych przy użyciu obrazowania żywych komórek bez znaczników . Katumaksomab , jedno z pierwszych trójfunkcyjnych przeciwciał zatwierdzonych do użytku terapeutycznego, wiąże zarówno CD3 na cytotoksycznych komórkach T , jak i EpCAM na ludzkich gruczolakorakach . Region Fc dodatkowo wiąże się z komórką wyrażającą receptory Fc , taką jak makrofag , komórka NK lub komórka dendrytyczna . Ponieważ region Fc jest nadal nienaruszony, umożliwia to BsAb wywołanie powszechnych odpowiedzi immunologicznych, gdy zostanie rozpoznany przez receptor Fc, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał lub cytotoksyczność zależna od dopełniacza .

Przykład zabijania komórek nowotworowych przez cytotoksyczne komórki T. Zobrazowano za pomocą mikroskopu do obrazowania żywych komórek bez etykiet .

Zakłócanie sygnalizacji receptora i inaktywacja ligandów sygnalizacyjnych

Wzrost komórek nowotworowych może być symulowany lub modulowany przez receptorową kinazę tyrozynową (RTK), w tym członków rodziny Her lub insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF). RTK są zatem preferowanymi celami w terapii raka. Chociaż monospecyficzne IgG ukierunkowane na RTK były już dostępne na rynku, takie jak cetuksymab (Erbitux TM ) i panitumumab (Vectibix TM ), z których oba są skierowane przeciwko HER1. Jednak komórki nowotworowe mogą przełączyć się na inną ścieżkę, aby uniknąć zahamowania wzrostu generowanego przez zablokowanie jednej ścieżki sygnałowej. Aby poprawić skuteczność terapeutyczną, jednoczesne zakłócanie/blokowanie dwóch (lub więcej) szlaków sygnałowych RTK, osiągane za pośrednictwem BsAb w celu inaktywacji RTK lub ich liganda, zmniejsza możliwość mechanizmów ucieczki przyjmowanych przez komórki nowotworowe.

Ponadto, w pracy ze szczepionkami przeciwko wirusowi Ebola , badanie wykazało, że przeciwciało DVD-Ig może być użyte do zapobiegania ucieczce wirusa z endosomu . Ebolawirusy infekują komórki przez endocytozę za pośrednictwem receptora . Badacze opracowali DVD-Ig, w których zewnętrzne regiony zmienne wiążą się z powierzchniowymi glikoproteinami otoczki wirusowej i wchodzą do komórki z wirusem. Te zewnętrzne regiony są cięte w wirusowym endosomie, odsłaniając wewnętrzne regiony zmienne, które następnie wiążą się zarówno z wirusem, jak i wewnętrznymi receptorami w endosomie. Blokowanie interakcji między wirusem a białkami endosomalnymi zapobiega ucieczce wirusa z endosomu i dalszej infekcji.

Wymuszanie asocjacji kompleksów białkowych

Na przykład RG6013 (Chugai) jest pochodną IgG zawierającą motywy heterodimeryzacji łańcucha H, która została połączona ze wspólnym podejściem do łańcucha lekkiego, aby zapobiec problemom związanym z nieprawidłowym parowaniem łańcucha L. Dzięki dwuwartościowej kompozycji RG6013 łączy dwa antygeny białkowe w jeden kompleks. Czynnik IXa i czynnik X w kaskadzie krzepnięcia są pokrewnymi antygenami, które są związane przez RG6013. Te dwa czynniki są łączone przez czynnik krzepnięcia VIIIa u zdrowej osoby, podczas gdy pacjenci z skazą krwotoczną, hemofilią A, nie mają VIIIa. Obecne leczenie tego zaburzenia polega na suplementacji pacjentów FVIII w celu zmniejszenia powikłań krwotocznych. Ale FVIII może być rozpoznany jako obce białko u tych pacjentów ze względu na brak tego białka, a zatem zostanie wygenerowana odpowiedź immunologiczna przeciwko temu białku. Poza tym FVIII ma krótki okres półtrwania (poniżej 15 godzin) i dlatego jest szybko usuwany. Jednak humanizowane BsAb ma niższą immunogenność i długi okres półtrwania w surowicy w porównaniu z FVIII, a zatem zapewnia lepsze leczenie hemofilii.

Zalety w stosunku do zwykłych przeciwciał monoklonalnych

Immunoterapia raka zwykłymi przeciwciałami monoklonalnymi nie aktywuje limfocytów T, ponieważ regiony Fab są już wykorzystywane do wiązania komórek nowotworowych, a ten typ komórek nie ma receptorów Fc. Przeciwciała bispecyficzne mają również wyższy cytotoksyczny i wiążą się z antygenami, które ulegają stosunkowo słabej ekspresji . Skuteczna dawka wynosi około 0,01 mg·m -2 ·d -1 ( miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała na dzień), czyli o kilka rzędów wielkości mniej niż w przypadku zwykłych przeciwciał. W przypadku BsAb innych niż IgG, ich mniejszy rozmiar pozwala im dotrzeć do antygenów zwykle niedostępnych dla konwencjonalnych przeciwciał. W przypadku szczepionek przeciwko wirusowi Ebola ta metoda umożliwia przeciwciału ukierunkowanie się na cele wewnątrzkomórkowe, które zwykle nie są dostępne za pomocą tradycyjnych metod leczenia przeciwciałami monoklonalnymi.

Ponadto celowanie w więcej niż jedną cząsteczkę może być przydatne do obejścia regulacji równoległych szlaków i uniknięcia oporności na leczenie. Wiązanie lub blokowanie wielu celów na ścieżce może być korzystne dla zatrzymania choroby, ponieważ większość stanów ma skomplikowane, wielopłaszczyznowe skutki w całym ciele. Wraz z terapiami skojarzonymi, BsAbs są coraz częściej stosowane w leczeniu niektórych typów nowotworów, ponieważ z czasem niektóre nowotwory rozwijają oporność na inhibitory punktów kontrolnych i/lub cząsteczki kostymulujące.

Problemy i obecne wady

Przeciwciała IgG-podobne mogą być immunogenne , co oznacza, że ​​region Fc może wywoływać szkodliwe reakcje immunologiczne wywołane przez komórki aktywowane przez receptory Fc. Terapeutyczne zastosowanie BsAb jako całości jest nadal w dużej mierze w fazie rozwoju, a obecnie trwa wiele badań klinicznych, które określają skuteczność i bezpieczeństwo BsAb w leczeniu.

Aplikacje

Przeciwciała bispecyficzne mają szerokie zastosowanie w diagnostyce i terapii. BsAbs można łączyć z HRPO, można je stosować w strategiach wstępnego celowania i można je wykorzystać do zapewnienia lepszego obrazowania do wczesnego wykrywania w diagnostyce. W leczeniu raka BsAb może precyzyjnie atakować komórki odpornościowe, wspomagać i reaktywować komórki odpornościowe, precyzyjnie dostrajać los i funkcję komórek odpornościowych, poprawiać tolerancję komórek odpornościowych i promować powrót do homeostazy immunologicznej. BsAbs można również stosować w leczeniu innych chorób, w tym hemofilii A, cukrzycy, choroby Alzheimera i chorób okulistycznych.

BsAb na rynku

Obecnie w praktyce klinicznej znajdują się trzy przeciwciała bispecyficzne. Blinatumomab , którego celem jest CD19 i CD3 , jest stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z komórek B z ujemnym chromosomem Philadelphia . Emicizumab , którego celem są czynniki krzepnięcia IXa i X, jest stosowany w leczeniu hemofilii typu A. Catumaksomab został wycofany z rynku europejskiego w 2017 roku z powodów komercyjnych. Amiwantamab , którego celem są receptory naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) i MET , u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami insercyjnymi w eksonie 20 receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Public Domain Ten artykuł zawiera materiały należące do domeny publicznej ze Słownika terminów związanych z rakiem . Amerykański Narodowy Instytut Raka .

  1. ^ a b c d e f    Ma J, Mo Y, Tang M, Shen J, Qi Y, Zhao W i in. (2021). „Przeciwciała dwuswoiste: od badań do zastosowań klinicznych” . Granice w immunologii . 12 : 626616. doi : 10.3389/fimmu.2021.626616 . PMC 8131538 . PMID 34025638 .
  2. ^ a b   Kontermann RE, Brinkmann U (lipiec 2015). „Bispecyficzne przeciwciała” . Odkrywanie narkotyków dzisiaj . 20 (7): 838–847. doi : 10.1016/j.drudis.2015.02.008 . PMID 25728220 .
  3. ^ a b c d e f    Fan G, Wang Z, Hao M, Li J (grudzień 2015). „Bispecyficzne przeciwciała i ich zastosowania” . Journal of Hematology & Oncology . 8 : 130. doi : 10.1186/s13045-015-0227-0 . PMC 4687327 . PMID 26692321 .
  4. ^    Nisonoff A, Wissler FC, Lipman LN (grudzień 1960). „Właściwości głównego składnika trawienia trawiennego króliczego przeciwciała”. nauka . 132 (3441): 1770-1771. Bibcode : 1960Sci...132.1770N . doi : 10.1126/science.132.3441.1770 . PMID 13729245 . S2CID 19267292 . (wymagana subskrypcja)
  5. ^   Nisonoff A, Rivers MM (maj 1961). „Rekombinacja mieszaniny jednowartościowych fragmentów przeciwciał o różnej specyficzności”. Archiwa Biochemii i Biofizyki . 93 (2): 460–462. doi : 10.1016/0003-9861(61)90296-x . PMID 13729244 . (wymagana subskrypcja)
  6. ^    Köhler G, Milstein C (sierpień 1975). „Ciągłe hodowle połączonych komórek wydzielających przeciwciała o określonej specyficzności”. Natura . 256 (5517): 495–497. Bibcode : 1975Natur.256..495K . doi : 10.1038/256495a0 . PMID 1172191 . S2CID 4161444 . (wymagana subskrypcja)
  7. ^    Milstein C, Cuello AC (październik 1983). „Hybrydomy hybrydowe i ich zastosowanie w immunohistochemii”. Natura . 305 (5934): 537–540. Bibcode : 1983Natur.305..537M . doi : 10.1038/305537a0 . PMID 6137772 . S2CID 4264730 . (wymagana subskrypcja)
  8. ^    Huston JS, Levinson D, Mudgett-Hunter M, Tai MS, Novotný J, Margolies MN i in. (sierpień 1988). „Inżynieria białkowa miejsc wiążących przeciwciała: odzyskiwanie specyficznej aktywności w jednołańcuchowym analogu Fv anty-digoksyny wytwarzanym w Escherichia coli” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 85 (16): 5879–5883. Bibcode : 1988PNAS...85.5879H . doi : 10.1073/pnas.85.16.5879 . PMC 281868 . PMID 3045807 .
  9. ^    Kupiec AM, Zhu Z, Yuan JQ, Goddard A, Adams CW, Presta LG, Carter P (lipiec 1998). „Skuteczna droga do ludzkiej dwuswoistej IgG”. Biotechnologia przyrody . 16 (7): 677–681. doi : 10.1038/nbt0798-677 . PMID 9661204 . S2CID 41622760 . (wymagana subskrypcja)
  10. ^ a b    Liu H, Saxena A, Sidhu SS, Wu D (2017-01-01). „Inżynieria Fc do opracowywania terapeutycznych przeciwciał dwuswoistych i nowych rusztowań” . Granice w immunologii . 8:38 . doi : 10.3389/fimmu.2017.00038 . PMC 5266686 . PMID 28184223 .
  11. ^ a b    Müller D, Kontermann RE (kwiecień 2010). „Bispecyficzne przeciwciała do immunoterapii raka: aktualne perspektywy”. Bionarkotyki . 24 (2): 89–98. doi : 10.2165/11530960-000000000-00000 . PMID 20199124 . S2CID 27797190 .
  12. ^ a b    Chames P, Baty D (2009). „Bispecyficzne przeciwciała w terapii raka: światełko w tunelu?” . mAb . 1 (6): 539–547. doi : 10.4161/mabs.1.6.10015 . PMC 2791310 . PMID 20073127 .
  13. ^ a b    Lindhofer H, Mocikat R, Steipe B, Thierfelder S (lipiec 1995). „Preferencyjne parowanie łańcucha ciężkiego / lekkiego z ograniczeniami gatunkowymi w kwadromach szczura / myszy. Implikacje dla jednoetapowego oczyszczania przeciwciał biswoistych” . Journal of Immunology . 155 (1): 219–225. doi : 10.4049/jimmunol.155.1.219 . PMID 7602098 . S2CID 34289723 .
  14. ^ ab Yang F, Wen    W, Qin W (grudzień 2016). „Bispecyficzne przeciwciała jako platforma rozwojowa dla nowych koncepcji i strategii leczenia” . Międzynarodowy Dziennik Nauk Molekularnych . 18 (1): 48. doi : 10.3390/ijms18010048 . PMC 5297683 . PMID 28036020 .
  15. ^ a b   Baeuerle PA, Reinhardt C (czerwiec 2009). „Bispecyficzne przeciwciała angażujące komórki T w terapii raka” . Badania nad rakiem . 69 (12): 4941–4944. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-0547 . PMID 19509221 .
  16. ^   Woźniak-Knopp G, Bartl S, Bauer A, Mostageer M, Woisetschläger M, Antes B i in. (kwiecień 2010). „Wprowadzenie miejsc wiążących antygen w pętlach strukturalnych domen stałych immunoglobulin: fragmenty Fc ze zmodyfikowanymi miejscami wiążącymi HER2 / neu i właściwościami przeciwciał” . Inżynieria białek, projektowanie i selekcja . 23 (4): 289–297. doi : 10.1093/białko/gzq005 . PMID 20150180 .
  17. ^   Kipriyanov SM, Moldenhauer G, Schuhmacher J, Cochlovius B, Von der Lieth CW, Matys ER, Little M (październik 1999). „Bispecyficzne diaciało tandemowe do terapii nowotworowej o ulepszonym wiązaniu antygenu i farmakokinetyce”. Journal of Molecular Biology . 293 (1): 41–56. doi : 10.1006/jmbi.1999.3156 . PMID 10512714 .
  18. ^    Reusch U, Duell J, Ellwanger K, Herbrecht C, Knackmuss SH, Fucek I, et al. (2015-05-04). „Czterowalentny bispecyficzny TandAb (CD19 / CD3), AFM11, skutecznie rekrutuje komórki T do silnej lizy komórek nowotworowych CD19 (+)” . mAb . 7 (3): 584–604. doi : 10.1080/19420862.2015.1029216 . PMC 4622993 . PMID 25875246 .
  19. ^    Bannas P, Hambach J, Koch-Nolte F (2017). „Nanociała i oparte na nanociałach ludzkie przeciwciała ciężkie łańcuchowe jako środki przeciwnowotworowe” . Granice w immunologii . 8 : 1603. doi : 10.3389/fimmu.2017.01603 . PMC 5702627 . PMID 29213270 .
  20. ^    Yarden Y, Śliwkowski MX (luty 2001). „Rozplątanie sieci sygnalizacyjnej ErbB”. Recenzje przyrody. Biologia komórki molekularnej . 2 (2): 127–137. doi : 10.1038/35052073 . PMID 11252954 . S2CID 4235503 .
  21. ^   Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (styczeń 1987). „Ludzki rak piersi: korelacja nawrotu i przeżycia z amplifikacją onkogenu HER-2 / neu”. nauka . 235 (4785): 177–182. Bibcode : 1987Sci...235..177S . doi : 10.1126/science.3798106 . PMID 3798106 .
  22. ^ a b    Wec AZ, Nyakatura EK, Herbert AS, Howell KA, Holtsberg FW, Bakken RR i in. (październik 2016). „Strategia bispecyficznego przeciwciała„ konia trojańskiego ” dla szerokiej ochrony przed ebolawirusami” . nauka . 354 (6310): 350–354. Bibcode : 2016Sci...354..350W . doi : 10.1126/science.aag3267 . PMC 5647781 . PMID 27608667 .
  23. ^    Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, Muto A, Kojima T, Soeda T i in. (październik 2012). „Bispecyficzne przeciwciało przeciwko czynnikom IXa i X przywraca aktywność hemostatyczną czynnika VIII w modelu hemofilii A”. Medycyna natury . 18 (10): 1570–1574. doi : 10.1038/nm.2942 . PMID 23023498 . S2CID 13125020 .
  24. ^    Sampei Z, Igawa T, Soeda T, Okuyama-Nishida Y, Moriyama C, Wakabayashi T i in. (2013-02-28). „Identyfikacja i wielowymiarowa optymalizacja asymetrycznego biswoistego przeciwciała IgG naśladującego funkcję aktywności kofaktora czynnika VIII” . PLOS JEDEN . 8 (2): e57479. Bibcode : 2013PLoSO...857479S . doi : 10.1371/journal.pone.0057479 . PMC 3585358 . PMID 23468998 .
  25. ^ a b    Bargou R, Leo E, Zugmaier G, Klinger M, Goebeler M, Knop S i in. (sierpień 2008). „Regresja guza u pacjentów z rakiem przez bardzo niskie dawki przeciwciała angażującego limfocyty T”. nauka . 321 (5891): 974–977. Bibcode : 2008Sci...321..974B . doi : 10.1126/science.1158545 . PMID 18703743 . S2CID 22628198 .
  26. ^    Weiner LM, Holmes M, Richeson A, Godwin A, Adams GP, Hsieh-Ma ST i in. (wrzesień 1993). „Charakterystyka wiązania i cytotoksyczności bispecyficznego mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B1”. Journal of Immunology . 151 (5): 2877–2886. doi : 10.4049/jimmunol.151.5.2877 . PMID 8103070 . S2CID 30441206 .
  27. ^    Varela MA (lipiec 2015). „Identyfikacja sekwencji wspólnych dla więcej niż jednego celu terapeutycznego w leczeniu złożonych chorób: symulowanie dużej zmienności interaktywności sekwencji wyewoluowanej w celu modulowania silnych fenotypów” . Genomika BMC . 16 (1): 530. doi : 10.1186/s12864-015-1727-6 . PMC 4506634 . PMID 26187740 .
  28. ^    Koustas E, Sarantis P, Papavassiliou AG, Karamouzis MV (kwiecień 2020). „Mechanizmy oporności inhibitorów punktów kontrolnych w guzach litych” . Biomolekuły . 10 (5): 66–82. doi : 10.3390/biom10050666 . PMC 7277892 . PMID 32344837 .
  29. ^   Suurs FV, ​​Lub-de Hooge MN, de Vries EG, de Groot DJ (wrzesień 2019). „Przegląd bispecyficznych przeciwciał i konstruktów przeciwciał w onkologii i wyzwaniach klinicznych” . Farmakologia i terapia . 201 : 103–119. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.04.006 . PMID 31028837 .
  30. ^ „Removab: Cofnięcie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej” (PDF) . Europejska Agencja Leków . 2017-07-10.
  31. ^    "Amivantamab OK'd dla EGFR -Mutant NSCLC" . Odkrycie raka . 11 (7): 1604.1–1604. Lipiec 2021 r. doi : 10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0351 . PMID 34083225 . S2CID 235334950 .

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Bispecyficzne_monoclonal_antibody&oldid=1136378471 ”