krenezumab
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Typ | Całe przeciwciało |
| Źródło | Humanizowane (od myszy ) |
| Cel | 1-40-β-amyloid |
| Dane kliniczne | |
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6442 H 9966 N 1706 O 2018 S 40 |
| Masa cząsteczkowa | 144 884,91 - g·mol 1 |
  (co to jest?)
| |
Krenezumab jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko ludzkiemu beta-amyloidowi 1-40 i 1-42 , który jest badany pod kątem leczenia choroby Alzheimera . Krenezumab jest wysoce homologiczny do solanezumabu , innego przeciwciała monoklonalnego ukierunkowanego na peptydy amyloidu-β. W czerwcu 2022 roku amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia ogłosiły, że lek nie sprawdził się jako lek na wczesną postać choroby Alzheimera po wynikach trwających dziesięć lat badań klinicznych.
Rozwój
Crenezumab został opracowany przez dr Ruth Greferath i dr Claude Nicolau przed założeniem szwajcarskiej firmy biofarmaceutycznej AC Immune, która koncentruje się na opracowywaniu ukierunkowanych terapii dla nieprawidłowo sfałdowanych białek, które powodują choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. Firma AC Immune została założona w 2003 roku przez obecnego dyrektora generalnego, dr Andreę Pfeifer. i finansowany głównie przez niemieckiego miliardera Dietmara Hoppa . W 2016 roku AC Immune złożył wniosek o pierwszą ofertę publiczną , wyceniając firmę na 700 milionów dolarów, a następnie sprzedał 6,9 miliona akcji za wpływy netto w wysokości 68,73 miliona dolarów.
Do opracowania krenezumabu firma AC Immune wykorzystała swoją technologię SupraAntigen, która polega na wstrzykiwaniu myszom liposomów zawierających kilkaset peptydowych naśladowców antygenów w celu wytworzenia wielu przeciwciał, z których wybierane są te o najlepszej specyficzności. Uważa się, że krenezumab działa powodując przejście białek beta-amyloidu z postaci nierozpuszczalnej do rozpuszczalnej, hamując agregację i promując dezagregację istniejących blaszek.
Licencję na krenezumab uzyskała firma Genentech , Inc. w 2006 r. Firma Genentech jest w pełni odpowiedzialna za rozwój kliniczny, produkcję i komercjalizację krenezumabu.
Patent
Crenezumab jest chroniony patentem USA US7892544, który został złożony 12 czerwca 2007 r. Od listopada 2016 r. opracowywane są dwa inne leki, które również celują w beta-amyloid, a mianowicie solanezumab i aducanumab .
Badania kliniczne
Badanie firmy ABBY
ABBY było badaniem fazy II oceniającym wpływ krenezumabu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, które zakończyło się w 2014 r. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było zmniejszenie pogorszenia funkcji poznawczych i ogólnego pogorszenia funkcji. Pacjenci leczeni dużymi dawkami krenezumabu podawanego dożylnie wykazywali nieistotne zmniejszenie zarówno pogorszenia funkcji poznawczych, jak i ogólnego pogorszenia funkcji, podczas gdy u pacjentów, którzy otrzymywali krenezumab podskórnie, nie nastąpiła poprawa w żadnym z pomiarów. Eksploracyjna analiza pacjentów z najłagodniejszymi objawami (określonymi na podstawie Mini Mental State Examination ), którzy otrzymali dożylnie duże dawki krenezumabu, wykazała istotne zmniejszenie pogorszenia funkcji poznawczych, ale nie ogólnego pogorszenia funkcji.
Badanie BLAZE
BLAZE było badaniem fazy II , które również zakończyło się w 2014 r. i oceniało działanie krenezumabu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, jednak jego głównym punktem końcowym były zmiany obciążenia amyloidem w mózgu, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany innych biomarkerów, funkcji poznawczych, funkcji globalnej i czynności życia codziennego. Uzyskane dane nie wykazały istotnej różnicy między dużymi dawkami krenezumabu podawanego dożylnie lub podskórnie a placebo.
próba ADAD
W maju 2012 roku ogłoszono, że skuteczność krenezumabu zostanie przetestowana w pięcioletnim badaniu przeciwko chorobie Alzheimera o wczesnym początku . Próba o wartości 100 milionów dolarów zostanie sfinansowana przez Genentech , Banner Alzheimer's Institute i National Institutes of Health . Uczestnicy badania będą rekrutowani z wielopokoleniowej rodziny mieszkającej w Medellín w Kolumbii i okolicach . Około jedna trzecia z 5000 członków rodziny jest nosicielami autosomalnego dominującego allelu preseniliny-1 ( PSEN1 ), który powoduje wczesną postać choroby Alzheimera. W badaniu zostanie przetestowane działanie leku na 300 osobach, które mają mutację PSEN1, ale nie wykazują jeszcze objawów choroby.
W czerwcu NIH ogłosił wstępne wyniki stwierdzające, że krenezumab nie dał „korzyści klinicznych u osób zdrowych poznawczo, które mają rzadką mutację genetyczną, która powoduje wczesną autosomalną dominującą chorobę Alzheimera (ADAD)”. Banner Alzheimer's Institute również zgodził się, jak powiedział dyrektor wykonawczy Eric Reiman: „Jesteśmy rozczarowani, że krenezumab nie wykazał znaczących korzyści klinicznych”.
badanie CREAD
W lipcu 2015 r. firma Genentech ogłosiła, że przenosi krenezumab do badania III fazy , znanego jako CREAD, w celu oceny wpływu krenezumabu u pacjentów z chorobą Alzheimera w stadium prodromalnym do łagodnego. Celem tego badania jest włączenie 750 osób w wieku od 50 do 85 lat w 233 międzynarodowych ośrodkach. Podstawową miarą wyniku tego badania jest zmiana klinicznej oceny demencji , z drugorzędnymi wynikami między innymi zmian funkcji poznawczych, jakości życia i czasu do widocznego klinicznie pogorszenia. Oczekiwano, że badanie zakończy się w 2021 r., ale firma Roche wycofała swoje wsparcie w połowie fazy III ze względu na wstępną ocenę.
Ponieważ badania nie dały pozytywnych rezultatów, Genentech zakończył dwa ostatnie badania kliniczne (CREAD 1 i CREAD 2) w styczniu 2019 roku.