Solanezumab
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Typ | Całe przeciwciało |
| Źródło | Humanizowane |
| Cel | Beta-amyloid |
| Dane kliniczne | |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6396 H 9922 N 1712 O 1996 S 42 |
| Masa cząsteczkowa | 144 084,24 g ·mol -1 |
  (co to jest?)
| |
Solanezumab (proponowany INN , LY2062430) to przeciwciało monoklonalne badane przez Eli Lilly jako neuroprotektor dla pacjentów z chorobą Alzheimera . Lek początkowo cieszył się dużym zainteresowaniem mediów, ogłaszając go przełomem, ale nie okazał się obiecujący w badaniach fazy III.
Zastosowania medyczne
W badaniach klinicznych solanezumab był bezpiecznie stosowany w połączeniu z zatwierdzonym lekiem na chorobę Alzheimera, takim jak inhibitory acetylocholinoesterazy lub memantyna .
Oprócz choroby Alzheimera istnieją inne choroby związane z amyloidem beta, w których można zastosować solanezumab, np. zespół Downa lub mózgowa angiopatia amyloidowa . Jednak do tej pory nie badano tego.
Niekorzystne skutki
W żadnym z badań nie wykryto obaw dotyczących bezpieczeństwa. U kilku pacjentów wystąpiły łagodne reakcje związane z infuzją, które ustąpiły samoistnie. Zmierzone wartości laboratoryjne i parametry życiowe nie wykazały zmian. Inne zdarzenia niepożądane, które wystąpiły, np. ból głowy lub krwiak , nie zostały uznane za związane z leczeniem.
Inne przeciwciała przeciwko amyloidowi beta powodowały nieprawidłowości obrazowania związane z amyloidem , co nie ma miejsca w przypadku solanezumabu.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Solanezumab wiąże peptydy amyloidu-β , które agregują i tworzą płytki w mózgu, które są wczesną patologiczną cechą choroby Alzheimera. Solanezumab wiąże centralny epitop monomerycznego amyloidu-β , KLVFFAED , (PDB ID 4XXD) z powinowactwem pikomolowym . Ten epitop jest znany jako miejsce zarodkowania oligomeryzacji Aβ i to właśnie te oligomery Aβ są uważane za toksyczne dla neuronów.
Uważa się, że solanezumab działa jak „zlewozmywak amyloidu beta”, który „ułatwia przepływ amyloidu beta z kompartmentu centralnego do obwodowego”. Zwiększa to obwodową eliminację zarówno amyloidu beta, jak i przeciwciała. Blaszki amyloidu beta składają się głównie z amyloidu beta42. Solanezumab wiąże wolny amyloid beta, co powoduje rozpuszczanie amyloidu beta42 w celu przywrócenia równowagi w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Produkcja
Solanezumab ulega ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego . Wytworzone przeciwciała są ekstrahowane i oczyszczane zgodnie ze standardowymi procedurami w dziedzinie.
Społeczeństwo i kultura
Aspekty handlowe
Solanezumab jest opracowywany i badany przez Eli Lilly and Company , Indianapolis, IN. Jest objęty patentem US 7,195,761 B2, który został złożony w 2002 roku przez Eli Lilly, Indianapolis, IN i Washington University w St. Louis .
W 2011 roku TPG-Axon Capital sfinansowała część prób fazy 3. Otrzyma około 70 milionów dolarów w oparciu o kamienie milowe sprzedaży po wprowadzeniu produktu na rynek.
Badania przedkliniczne
Pierwsze dowody na to, że przeciwciała wiążące centralną domenę beta amyloidu są skuteczne w leczeniu choroby Alzheimera, znaleziono u myszy transgenicznych, u których zachodzi ekspresja ludzkiego białka prekursorowego beta amyloidu. Leczenie mysim analogiem solanezumabu (m266) prowadziło do wzrostu stężenia amyloidu beta w osoczu , który był w całości związany z m266. Dodatkowo ilość zarówno wolnego amyloidu beta w mózgu, jak i beta amyloidu w blaszkach była znacznie zmniejszona.
Na podstawie tych wyników postuluje się, że m266 wiąże wolny amyloid beta w osoczu i tym samym zmienia równowagę beta amyloidu między osoczem a mózgiem.
Badania kliniczne
Faza 1
W kontrolowanym placebo badaniu z pojedynczą dawką (H8A-LC-LZAH) z udziałem 19 pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera solanezumab był dobrze tolerowany w całym zakresie dawek. Nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane leku . Wszyscy pacjenci wykazywali zależne od dawki odpowiedzi amyloidu beta, ale bez zmian w funkcjach poznawczych . Tego negatywnego wyniku oczekiwano już po pojedynczej dawce.
Faza 2
52 pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera przeszło badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą, randomizowane i kontrolowane placebo. Otrzymywali cotygodniowe infuzje soli fizjologicznej lub przeciwciał przez 12 tygodni. Grupa placebo otrzymywała tylko sól fizjologiczną, podczas gdy grupy przeciwciał otrzymywały cztery różne stężenia infuzji solanezumabu lub soli fizjologicznej. Podawano im dawkę 100 mg co 4 tygodnie, 100 mg co tydzień, 400 mg co 4 tygodnie lub 400 mg co tydzień.
W trakcie leczenia stężenie amyloidu beta w osoczu zwiększało się w sposób zależny od dawki. W płynie mózgowo-rdzeniowym zwiększył się poziom amyloidu beta40, podczas gdy amyloidu beta42. Może to być spowodowane zmianą równowagi między osoczem, płynem mózgowo-rdzeniowym i blaszkami beta amyloidu. Jednak nie było znaczących zmian w funkcjach poznawczych i pamięci.
Faza 3
Solanezumab był testowany w dwóch badaniach klinicznych III fazy, EXPEDITION 1 i 2 (NCT00905372 i NCT00904683). Oba były randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. Pacjenci z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego otrzymywali placebo lub infuzje solanezumabu w dawce 400 mg co 4 tygodnie przez 18 miesięcy.
Łącznie 1012 pacjentów uczestniczyło w WYPRAWIE 1, WYPRAWA 2 zapisała kolejnych 1040 pacjentów. Oba badania nie były w stanie wykazać różnicy w zdolnościach poznawczych i pamięci między grupą leczoną a grupą placebo. Jednak analiza podgrup tylko pacjentów z łagodną postacią choroby Alzheimera wykazała mniejsze pogorszenie funkcji poznawczych u pacjentów otrzymujących solanezumab w porównaniu z placebo, co oznacza spowolnienie postępu choroby. Nie stwierdzono wpływu na progresję choroby u pacjentów z umiarkowanymi objawami.
Ponieważ pierwsze dwa badania EXPEDITION wykazały pozytywne działanie u pacjentów z łagodną chorobą Alzheimera, firma Lilly rozpoczęła kolejne badanie fazy 3, EXPEDITION 3 (NCT01900665). Pacjenci z łagodną chorobą Alzheimera otrzymywali 400 mg solanezumabu co 4 tygodnie przez 80 tygodni. Następnie mogą kontynuować leczenie łącznie przez 208 tygodni, jeśli chcą. Ta próba nie dała pozytywnych wyników, pomimo wysokich oczekiwań. Proces zakończy się w 2020 roku.
Badanie Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's (A4) jest badaniem klinicznym fazy 3 mającym na celu ocenę, czy solanezumab może spowolnić pogorszenie funkcji poznawczych u starszych osób dorosłych bez zaburzeń poznawczych z podwyższonym poziomem amyloidu β.