Cytotoksyna tchawicy
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
(2R,6S)-6-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(1R,2S,3R,4R,5R)-4-acetamido- 2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroksy-6-(hydroksymetylo)oksan-2-ylo]oksy-6,8-dioksabicyklo[3.2.1]oktan- kwas 3-ylo]oksy]propanoilo]amino]propanoilo]amino]-4-karboksybutanoilo]amino]-2-amino-7-[[(1R)-1-karboksyetylo]amino]-7-oksoheptanowy
|
|
Inne nazwy
|
|
| Identyfikatory | |
|
|
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| Bank Leków | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C37H59N7O20 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 921,908 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Cytotoksyna tchawicza (TCT) to glikopeptyd o masie cząsteczkowej 921 daltonów uwalniany przez Bordetella pertussis , Vibrio fischeri (jako substancja chemiczna symbiotyczna) i Neisseria gonorrhoeae (wśród innych wytwarzanych przez nią cytotoksyn pochodzących z peptydoglikanu ). Jest to rozpuszczalna część peptydoglikanu (PGN) znajdująca się w ścianie komórkowej wszystkich bakterii Gram-ujemnych , ale tylko niektóre gatunki bakterii uwalniają TCT z powodu niezdolności do recyklingu tego kawałka anhydromuropeptydu.
Historia
W 1980 roku odkryto, że B. pertussis może przyczepiać się do komórek nabłonka tchawicy chomika (HTE) , a także, że supernatant z hodowanej bakterii może zakłócać cykl komórkowy niezainfekowanych komórek . To skłoniło naukowców WE Goldmana, DG Klappera i JB Basemana do wyizolowania i scharakteryzowania nowej substancji z supernatantu B. pertussis . Pojawił się nowy tetrapeptyd disacharydowy , który oczyszczono toksyczność dla komórek HTE i kultur z pierścieniem tchawicy . Następnie nazwali nowo sekwestrowaną cząsteczkę cytotoksyną tchawicy (TCT).
Struktura
TCT to rozpuszczalny fragment peptydoglikanu (PGN) znajdujący się w ścianie komórkowej wszystkich bakterii Gram-ujemnych . Podobnie jak wszystkie PGN, TCT składa się z disacharydu i łańcucha peptydowego. Nazwa IUPAC dla TCT to N-acetyloglukozaminylo-1,6-anhydro-N-acetylomuramylo-(L)-alanylo-γ-(D)-glutamylo-mezodiaminopimelylo-(D)-alanina. Jest klasyfikowany jako PGN typu DAP ( kwas diaminopimelinowy ), ponieważ trzecia grupa aminowa w łańcuchu jest peptydem diaminopimelylowym.
Reszta DAP jest odpowiedzialna za bezpośrednie wiązanie z peptydem D-alaniny innej cząsteczki PGN, wspomagając w ten sposób przyczepianie TCT do ściany komórkowej .
Część DAP TCT ma również znaczenie w cytopatogenności, ponieważ analogi pozbawione DAP wykazują znaczne zmniejszenie toksyczności .
Mechanizm patogenezy
Większość bakterii Gram-ujemnych utrzymuje TCT w ścianie komórkowej za pomocą białka transportera PGN, znanego jako AmpG. Jednak B. pertussis nie jest w stanie przetwarzać PGN przez AmpG, a zatem TCT ucieka do otaczającego środowiska. Wydaje się również, że TCT jest konstytutywnie wyrażane [ wątpliwe ] przez B. pertussis .
Pierwsze badania na modelu mysim z użyciem TCT obejmowały leczenie komórek tchawicy chomika . Eksperymenty te nawiązywały do roli TCT w ciliostazie i wytłaczaniu komórkowym komórek chomika rzęskowego. Ponadto komórki HTE miały znacznie obniżony poziom DNA po leczeniu TCT.
Podczas gdy poprzednie badania z wykorzystaniem modeli mysich wykazały dowody na to, że TCT powoduje ciliostazę, badania in vitro z użyciem ludzkich komórek tchawicy wykazały, że TCT nie wpływa na częstotliwość uderzeń rzęsek żywych komórek, ale zamiast tego powoduje uszkodzenie i ostateczne wytłoczenie komórek rzęskowych. W rzeżączce infekcji, komórki nabłonka rzęskowego pochwy również wykazywały te same efekty cytopatogenne dzięki rozpoznaniu TCT. Rozległe uszkodzenie rzęskowej tkanki nabłonkowej spowodowane przez TCT skutkuje poważnym zaburzeniem ruchomych schodów rzęskowych; ważny atut nieswoistych mechanizmów obronnych gospodarza. To zakłócenie utrudnia gospodarzowi usuwanie śluzu i obcych drobnoustrojów z tkanki nabłonkowej. Napadowy kaszel, np. krztusiec , jest bezpośrednim objawem wspomnianego nagromadzenia śluzu z powodu uszkodzenia tkanki rzęskowej.
NOD-1 i obecność lipoligosacharydu (LOS) to dwa czynniki modulujące działanie TCT. NOD-1 jest receptorem rozpoznającym wzorce, który wykrywa peptydoglikan. Receptor ten słabo reaguje na TCT u ludzi, ale silnie u myszy. Uważa się, że TCT działa synergistycznie z LOS, pośrednicząc w odpowiedzi zapalnej, powodując w ten sposób uszkodzenie rzęskowych komórek nabłonkowych. Warto zauważyć, że ludzkie patogeny (B. pertussis i N. gonorrhea), które wytwarzają nadmiar TCT, powodując uszkodzenie rzęsek, również wytwarzają LOS w błonie zewnętrznej.
Wpływ na układ odpornościowy
TCT został sklasyfikowany jako cząsteczka adiuwantowa ze względu na stymulujący wpływ na układ odpornościowy. Uważa się, że uszkodzenie komórek związane z TCT jest wynikiem zwiększonego wydzielania tlenku azotu (NO) przez komórki błony śluzowej jako część wrodzonej odpowiedzi obronnej na zewnątrzkomórkowy lipopolisacharyd (LPS) i TCT. Wydaje się, że u ludzi białka rozpoznające peptydoglikan, np. PGRPIαC, wiążą się z TCT iw konsekwencji indukują szlak receptora czynnika martwicy nowotworów (TNFR). Badania z użyciem mysich makrofagów wykazały, że TCT pobudza cytokin , prawdopodobnie przez NOD1 chwytnik. Jako plejotropowa , TCT działa również pirogennie i pobudzająco na sen wolnofalowy .
Białko rozpoznające peptydoglikan 4 ( PGLYRP4 ) u ssaków (myszy) wchodzi w interakcję z TCT i zmniejsza uszkodzenia spowodowane zapaleniem krztuśca. Ta cząsteczka ma podobne właściwości wywołujące odporność u Drosophila , gdzie rozpoznanie wykonuje para PGRP.
Linki zewnętrzne
- Wpis liganda w Protein Data Bank : MLD
- Wpis w MetaCyc : CPD0-1080