Elbaswir/grazoprewir

Elbaswir/grazoprewir
Kombinacja
Elbaswir inhibitor NS5A
Grazoprewir Inhibitor proteazy NS3 / 4A
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Zepatier
AHFS / Drugs.com zepatier
Dane licencyjne

Drogi podania 		Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Identyfikatory
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
KEGG

Elbasvir/grazoprevir (nazwa handlowa Zepatier / ˈ z ɛ p ə t ɪər / ZEP -ə-teer ) jest preparatem złożonym o ustalonej dawce do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C , zawierającym elbaswir (inhibitor białka NS5A wirusa zapalenia wątroby typu C ) i grazoprewir ( inhibitor NS3 / 4A ). Jest stosowany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) o genotypie 1 lub 4 zarówno u pacjentów dotychczas nieleczonych, jak i pacjentów leczonych wcześniej.

Zarówno elbaswir, jak i grazoprewir zostały opracowane przez firmę Merck & Co. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła lek 28 stycznia 2016 r.

Zastosowania medyczne

Elbasvir/grazoprevir uzyskał aprobatę FDA w styczniu 2016 roku. Jego wskazaniem jest leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C genotypu 1 i 4 u dorosłych. Wirusowe zapalenie wątroby typu C to globalna choroba, która zaraża ponad 150 milionów ludzi na całym świecie, zwłaszcza w starszych pokoleniach. Wirusowe zapalenie wątroby typu C powoduje zapalenie wątroby, które ostatecznie prowadzi do pogorszenia czynności wątroby, a nawet jej niewydolności. Zepatier jest również wskazany do leczenia z rybawiryną lub bez rybawiryny. Zepatier wykazał wystarczającą skuteczność, aby można go było uznać za lek pierwszego rzutu u pacjentów po raz pierwszy z GT 1a i 1b, z marskością wątroby lub bez. Jest zalecany nieleczonym pacjentom o tych samych genotypach, oprócz pacjentów z GT4.

Dozowanie

Istnieje jeden schemat dawkowania zatwierdzony przez FDA. Składa się z 50 mg elbaswiru i 100 mg grazoprewiru. Zaleca się wykonanie badań genetycznych w kierunku genotypu 1 w celu ustalenia, czy pacjent jest oporny na NS5A przed rozpoczęciem leczenia wstępnego. Ta oporność powoduje prawdopodobny spadek SRV12. Dawkowanie jest przyjmowane raz dziennie przez najczęstszy okres 12 tygodni. Elbaswir/grazoprewir jest często przepisywany razem z rybawiryną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. „Zepatier jest dostępny w postaci beżowych, owalnych tabletek powlekanych z wytłoczonym napisem „770” po jednej stronie i gładkich po drugiej stronie.

Populacja pacjentów Leczenie Czas trwania
Genotyp 1a: wcześniej nieleczeni lub leczeni PegIFN/RBV bez wyjściowych polimorfizmów NS5A Zepatier 12 tygodni
Genotyp 1a: wcześniej nieleczeni lub leczeni PegIFN/RBV z wyjściowymi polimorfizmami NS5A Zepatier + rybawiryna 16 tygodni
Genotyp 1b: wcześniej nieleczony lub wcześniej leczony PegIFN/RBV Zepatier 12 tygodni
Genotyp 1a§ lub 1b: doświadczony PegIFN/RBV/PI Zepatier + rybawiryna 12 tygodni
Genotyp 4: wcześniej nieleczony Zepatier 12 tygodni
Genotyp 4: Doświadczony PegIFN/RBV Zepatier + rybawiryna 16 tygodni

Interakcje i przeciwwskazania

Grazoprewir jest transportowany przez rozpuszczone białka nośnikowe SLCO1B1 i SLCO1B3 . Leki hamujące te białka, takie jak ryfampicyna , cyklosporyna i wiele leków przeciw HIV ( atazanawir , darunawir , lopinawir , sakwinawir , typranawir , kobicystat ) mogą powodować znaczny wzrost stężenia grazoprewiru w osoczu krwi. Dlatego skojarzenie elbaswiru/grazoprewiru z tymi lekami jest przeciwwskazane.

Zarówno elbaswir, jak i grazoprewir są rozkładane przez enzym wątrobowy CYP3A4 . Jednoczesne stosowanie z lekami indukującymi ten enzym, takimi jak efawirenz , karbamazepina lub ziele dziurawca , jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do nieskutecznie małych stężeń elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Połączenie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie w osoczu i nie jest zalecane przez producenta.

Skutki uboczne

Częste działania niepożądane podczas leczenia to uczucie zmęczenia, nudności, zmniejszony apetyt i ból głowy. W niektórych przypadkach podczas jednoczesnego podawania z rybawiryną występowała mała liczba czerwonych krwinek . Najważniejsze zagrożenia to transaminazy alaninowej , hiperbilirubinemia, rozwój lekooporności i interakcje lekowe.

Farmakologia

Mechanizm akcji

Elbasvir celuje w białko NS5A, które skutecznie zapobiega transkrypcji HCV RNA , a także zapobiega tworzeniu się wirionów . „Średnie EC50 wahają się od 0,2 do 3600 pmol/l, w zależności od genotypu”. Grazoprewir jest inhibitorem proteazy ukierunkowanym na proteazę serynową NS3/4A HCV. Skutecznie grazoprewir zapobiega rozszczepianiu poliprotein niezbędnych do replikacji.

Farmakokinetyka

Dalsze informacje: Elbasvir § Farmakokinetyka i Grazoprevir § Farmakokinetyka

Studia kliniczne

W 2015 roku zgłoszono badanie fazy 2 C-SALVAGE dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Jedno randomizowane, otwarte badanie przeprowadzono na pacjentach, u których wcześniej nie powiodło się leczenie rybawiryną / peginterferonem. SVR24 wystąpiło u 96% pacjentów, a nawrót wystąpił tylko u 3 osób.

Dodatkowe badania fazy 2 zostały zbadane pod nazwami: C-SWIFT, C-WORTHY i C-WORTHY Coinfection. W pierwszym badaniu badano krótsze okresy dawkowania wynoszące 4, 6 lub 8 tygodni. Badanie C-SWIFT wykazało, że im dłuższy czas leczenia, tym lepsze wyniki SVR wśród pacjentów. Badanie C-WORTHY łączył elbaswir z grazoprewirem i dodatkowo rybawiryną w przypadkach marskości wątroby. Ta grupa demograficzna pacjentów jest najbardziej oporna na leczenie, a badanie wykazało, że rybawiryna nie poprawiła efektów. W ramach projektu C-WORTHY Coinfection badano pacjentów zakażonych HCV i HIV. Leczenie pacjentów z monoinfekcją i pacjentów z koinfekcją skutkowało lepszym SRV12 u pacjentów z koinfekcją i również leczonych rybawiną na poziomie 97%.

Wyniki badania III fazy leku zostały opublikowane w 2016 roku. Wyniki badania C-EDGE IBLD wskazują na wysoki odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) po zakończeniu przepisanego leczenia. Zostało to zbadane 12 tygodni później (SRV12). Profile bezpieczeństwa były zgodne z wcześniejszymi badaniami. To badanie było randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. 93% pacjentów włączonych do tych badań wykazało SVR12 i zostało wyleczonych z wirusa.

C-EDGE CO-STAR wykazał wysoki SVR po 24 tygodniach. To badanie potwierdziło wyniki badań z poprzedniego roku. Badanie było podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. Pacjenci mieli HCV GT1, GT4 lub GT6 i byli na terapii opioidowej. Ponad 96% pacjentów osiągnęło SVR24. Badanie to przyczyniło się do poznania częstości występowania reinfekcji HCV u pacjentów otrzymujących iniekcyjnie leki opioidowe. Jest to grupa demograficzna, której społeczność medyczna zazwyczaj niechętnie traktuje ze względu na obawy związane z ponowną infekcją i przestrzeganiem zaleceń.

Społeczeństwo i kultura

Patenty

Patent USA nr 8871759 został opublikowany w 2014 roku dla określonych związków użytecznych jako inhibitory NS5A wirusa zapalenia wątroby typu C. Patent chroni preparat firmy Merck dla leku i innych związanych z nim form soli, hydratów, solwatów, proleków i izomerów. Patent USA nr 7973040 został opublikowany w 2011 roku. Patent chroni wynalazek firmy Merck dotyczący związku makrocyklicznego o wzorze jako inhibitora proteazy NS3. W patencie opisano formułę związku i jego soli, a także jego zastosowania i potencjalne implikacje jako leczenia przeciwwirusowego HCV.

Komercjalizacja

Elbasvir/grazoprevir został zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych, ale został również zatwierdzony do stosowania w Unii Europejskiej, Kanadzie, Japonii, Australii, Arabii Saudyjskiej, Izraelu i Szwajcarii. Zepatier jest jedną z niewielu terapii nieinterferonowych dostępnych na rynku. Konkurencyjne terapie obejmują Harvoni firmy Gilead (sofosbuwir i ledipaswir) oraz Viekira Pak firmy AbbVie (ombitaswir, parytaprewir i rytonawir). Prognozy sprzedaży dla Zepatier wynoszą 636 milionów dolarów w 2016 roku i wzrosną do 1,5 miliarda dolarów do 2020 roku. Wraz z wypuszczeniem Zepatier przez firmę Merck na początku 2016 roku, firma odnotowała duże skoki cen akcji w pierwszym i drugim kwartale, ale oczekuje się, że nieco spadną. Zepatier nie ma tak silnej pozycji rynkowej jak inne konkurencyjne leki na HCV.

Koszt

Szacunkowe koszty 12-tygodniowego leczenia elbaswirem/grazoprewirem wynoszą ponad 54 600 USD. Inne terapie, które działają w podobny sposób, mają faktycznie większe koszty. Niektóre metody leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C są tańsze, w niektórych przypadkach nawet od 8400 USD. Dodatkowe koszty rybawiryny mogą dodać od 500 do 900 USD. Te tańsze recepty są jednak oparte na interferonie i nie są ukierunkowane na każdy genotyp HCV. Schematy te były leczeniem priorytetowym przed 2011 rokiem. Dwa przykłady takich terapii to alfa-2a i alfa-2b, które kosztują odpowiednio 9250 USD i 8400 USD.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Elbasvir/grazoprevir&oldid=1136470077 ”