GS-441524
 | |
| Status prawny | |
|---|---|
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C12H13N5O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 291,267 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
GS-441524 to lek przeciwwirusowy będący analogiem nukleozydu , który został opracowany przez Gilead Sciences . Jest głównym osoczu remdesiwiru , proleku przeciwwirusowego , a jego okres półtrwania u ludzi wynosi około 24 godzin. Stwierdzono, że remdesivir i GS-441524 są skuteczne in vitro przeciwko kocim szczepom koronawirusowym odpowiedzialnym za zakaźne zapalenie otrzewnej kotów (FIP), śmiertelną chorobę ogólnoustrojową dotykającą koty domowe. Remdesivir nigdy nie był testowany na kotach (chociaż niektórzy weterynarze go obecnie oferują), ale stwierdzono, że GS-441524 jest skutecznym lekiem na FIP i jest szeroko stosowany pomimo braku oficjalnej zgody FDA z powodu odmowy wydania przez Gilead licencji na ten lek do użytku weterynaryjnego . Izopropyloestrowy prolek GS-441524 - Obeldesivir został opracowany przez Gilead Sciences i znajduje się w fazie III badań klinicznych. Deuterowana forma została opracowana przez Vigonvita Life Sciences i jest również w fazie III badań klinicznych.
Używaj i badaj
Ponieważ FIP jest zwykle śmiertelna i nie ma dostępnych zatwierdzonych metod leczenia, podobno GS-441524 był sprzedawany na czarnym rynku i używany przez właścicieli zwierząt domowych do leczenia chorych kotów, chociaż Gilead Sciences odmówił wydania licencji na lek do użytku weterynaryjnego. Jego skuteczność w tym celu została ostatecznie wykazana w wielu badaniach, w tym próbach terenowych, a nawet w bardziej skomplikowanych postaciach FIP, takich jak te z zajęciem wielonarządowym lub neurologicznym.
GS-441524 jest podobny lub silniejszy niż remdesivir przeciwko SARS-CoV-2 w hodowli komórkowej, a niektórzy badacze twierdzą, że GS-441524 byłby lepszy niż remdesivir w leczeniu COVID-19 . Przytaczane szczególne zalety obejmują łatwość syntezy, niższą nerkę i hepatotoksyczność , a także możliwość podawania doustnego (co jest wykluczone w przypadku remdesiviru z powodu słabej stabilności w wątrobie i metabolizmu pierwszego przejścia ). Grupa rzeczników zdrowia publicznego, Public Citizen , w liście otwartym wezwała DHHS i Gilead do zbadania GS-441524 w celu leczenia COVID-19, sugerując, że Gilead nie robi tego z powodów finansowych związanych z dłuższym okresem życia własności intelektualnej Remdesivir , którego patenty wygasają nie wcześniej niż w 2035 roku. Bezpośrednią skuteczność przeciwko SARS-CoV-2 wykazano na mysim modelu COVID-19 .
deuterem wersja GS-441524 została wyprodukowana i wykazała przedkliniczną skuteczność zarówno w hodowli komórkowej, jak i modelach mysich przez zespół, w skład którego wchodzą członkowie Wuhan Institute of Virology . Spółka zależna Shanghai Junshi Biosciences otrzymała warunkową zgodę na VV116 do leczenia osób dorosłych z COVID-19 od Chińskiej Narodowej Administracji Produktów Medycznych w dniu 30 stycznia 2023 r.
GS-441524 jest sprzedawany jako badana substancja chemiczna o bardzo wysokiej czystości (>99% metodą NMR i HPLC ) przez wielu dostawców. Taka sprzedaż do celów badawczych nie stanowi naruszenia patentu, co zostało potwierdzone decyzją Sądu Najwyższego Stanów Zjednoczonych . Jednak pomimo wysokiej czystości, zgodnie z przepisami FDA, takie chemikalia nie są dopuszczone do badań klinicznych, ponieważ ich produkcja nie odbywa się w warunkach certyfikowanych przez FDA cGMP .
GS-441524 został podany bezpośrednio zdrowemu człowiekowi, osiągając najwyższe stężenie w osoczu wynoszące 12 uM, co stanowi ponad 10-krotność stężenia wymaganego do działania przeciwko SARS-CoV-2 w hodowli.
Farmakologia
Farmakodynamika
Nukleozyd GS-441524 jest fosforylowany przez kinazy nukleozydowe (prawdopodobnie kinazę adenozynową (ADK), która jest enzymem fosforylującym strukturalnie podobną rybawirynę ), a następnie ponownie fosforylowany przez kinazę nukleozydowo-difosforanową (NDK) do aktywnej formy trifosforanu nukleotydu . Trifosforan GS-441524, GS-443902 jest również bioaktywnym środkiem przeciwwirusowym generowanym przez remdesivir , ale jest generowany przez inny mechanizm biochemiczny niż ten późniejszy. [ potrzebne źródło ]
Farmakokinetyka
GS-441524 jest analogiem adenozyny podstawionym 1'-cyjano. Jest głównym metabolitem remdesiwiru krążącym w surowicy w wyniku szybkiej hydrolizy (okres półtrwania krótszy niż 1 godzina), po której następuje defosforylacja.
W odpowiedzi na list od Obywatela Publicznego, Narodowe Centrum Postępu Nauk Translacyjnych (NCATS), Narodowe Centrum Postępowania Nauk Translacyjnych (NCATS) rozpoczęło systematyczne eksperymenty badawcze nad nowym lekiem , w tym farmakokinetykę na wielu gatunkach przedklinicznych, a także (w października) u ludzi (wyniki nie zostały jeszcze opublikowane). [ potrzebne źródło ] Stwierdzono, że biodostępność po podaniu doustnym jest doskonała u psów, dobra u myszy, ale niewielka u naczelnych innych niż człowiek z rodzaju cynomolgus . Przewidywanie biodostępności po podaniu doustnym u ludzi na podstawie danych przedklinicznych jest bardziej sztuką niż nauką i opiera się na modelowaniu danych z wielu gatunków. Biorąc za punkt odniesienia dane kliniczne i przedkliniczne dotyczące innych analogów nukleozydów, oczekuje się, że biodostępność GS-441524 po podaniu doustnym u ludzi będzie mieścić się gdzieś pomiędzy wartością obserwowaną u psów jako najwyższą i obserwowaną u naczelnych innych niż ludzie. Ponieważ GS-441524 ma nieco mniej niż połowę masy cząsteczkowej remdesiviru, dostarczy do krwi tyle aktywnego metabolitu, co ta sama dawka remdesiviru (na przykład 100 mg), nawet jeśli biodostępność po podaniu doustnym u ludzi wynosi 50%, porównywalnie na (na przykład) rybawirynę . Nowsze publikacje danych z NCATS pokazują, że GS-441524 jest tolerowany w dawce 1000 mg/kg u psów przy maksymalnym stężeniu w osoczu (Cmax ) prawie 100 µM, czyli około 100-krotnie wyższym niż stężenia wymagane do działania przeciwko wirusowi w Hodowlę komórkową.
Okres półtrwania w fazie eliminacji GS-441524 wynosi około 2 godzin u makaka jawajskiego, znacznie krócej niż 24 godziny zgłaszane u ludzi. Dłuższy okres półtrwania sugeruje dawkowanie raz dziennie, jeśli lek jest dopuszczony do stosowania doustnego u ludzi. [ potrzebne źródło ]
Mechanizm akcji
Wewnątrzkomórkowa potrójna fosforylacja GS-441524 daje aktywny 1'-cyjano-podstawiony analog trifosforanu adenozyny, który bezpośrednio zakłóca replikację wirusowego RNA , konkurując z endogennymi NTP o włączenie do powstających wirusowych transkryptów RNA i wyzwalając opóźnioną terminację łańcucha polimerazy RNA zależnej od RNA .
Tolerancja
in vitro na komórkach nerki kota Crandella Reesa (CRFK) wykazały, że GS-441524 był nietoksyczny w stężeniu 100 µM, 100-krotności dawki skutecznej w hamowaniu replikacji FIPV w hodowanych komórkach CRFK i zainfekowanych makrofagach. Badania kliniczne na kotach wskazują, że lek jest dobrze tolerowany, a głównym skutkiem ubocznym jest podrażnienie skóry spowodowane kwasowością mieszanki do iniekcji.
Niektórzy badacze sugerujący jego przydatność w leczeniu COVID-19 wskazywali na jego zalety w porównaniu z remdesivirem, w tym brak docelowej toksyczności dla wątroby, dłuższy okres półtrwania i ekspozycji ( AUC ) oraz znacznie tańszą i prostszą syntezę.