Ezutromid
 | |
| Status prawny | |
|---|---|
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C19H15NO3S _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 337,39 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Ezutromid jest podawanym doustnie drobnocząsteczkowym modulatorem utrofiny , biorącym udział w badaniu klinicznym fazy 2 opracowanym przez Summit Therapeutics w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD). DMD jest śmiertelną chorobą recesywną sprzężoną z chromosomem X, dotykającą około 1 na 5000 mężczyzn i uznaną przez FDA i Europejską Agencję Leków za chorobę sierocą . Około 1/3 dzieci zapada na DMD w wyniku spontanicznej mutacji w genie dystrofiny i nie ma rodzinnej historii choroby. Dystrofina jest istotnym składnikiem dojrzałych funkcji mięśni i dlatego pacjenci z DMD mają różnorodne formy nieczynnych lub niedoborowych białek dystrofiny, z których wszystkie manifestują się objawowo jako martwica mięśni i ostatecznie niewydolność narządów. Teoretyzuje się, że ezutromid utrzymuje utrofinę , białko funkcjonalnie i strukturalnie podobne do dystrofiny, które poprzedza i jest zastępowane przez dystrofinę podczas rozwoju. Utrofina i dystrofina ulegają wzajemnej ekspresji i znajdują się w różnych miejscach w dojrzałej komórce mięśniowej. Jednak u pacjentów z niedoborem dystrofiny stwierdzono, że utrofina jest regulowana w górę i teoretycznie ma zastąpić dystrofinę w celu utrzymania włókien mięśniowych. Przewiduje się, że ezutromid będzie mógł leczyć wszystkich pacjentów cierpiących na DMD, ponieważ utrzymuje produkcję utrofiny, aby przeciwdziałać brakowi dystrofiny i opóźniać degenerację mięśni. Zarówno FDA, jak i Europejska Agencja Leków nadały ezutromidowi status leku sierocego. FDA Office of Orphan Products and Development oferuje program Orphan Drug Designation (ODD), który umożliwia stosowanie leków przeznaczonych do leczenia chorób, które dotykają mniej niż 200 000 osób w Stanach Zjednoczonych, zachęty pieniężne, takie jak okres wyłączności rynkowej, zachęty podatkowe i przyspieszone procesy zatwierdzania .
Badanie kliniczne fazy 2 zostało zakończone w 2018 roku, a lek przerwano po tym, jak nie wykazał żadnych korzyści w spowolnieniu choroby.
Badania kliniczne
Pierwsze badanie fazy 1b (NCT02056808) rozpoczęło się w listopadzie 2013 roku i obejmowało 12 pacjentów w wieku od 5 do 11 lat. Pacjentów podzielono na trzy grupy, którym podawano wzrastające dawki doustne, badając bezpieczeństwo i tolerancję po każdym zwiększeniu w ciągu 10 dni.
Kolejne zakończone badanie fazy 1b (NCT02383511) rozpoczęło się w lutym 2015 roku i obejmowało 12 pacjentów w wieku od 5 do 13 lat. Celem było określenie bezpieczeństwa, tolerancji i parametrów farmakokinetycznych poprzez pomiar stężenia w osoczu i poziomów głównych metabolitów w ciągu 28 dni dla trzech grup sekwencji. Każda sekwencja obejmowała dawki placebo, 1250 mg i 2500 mg BID (dwa razy dziennie) podawane przez jeden tydzień.
Trwa badanie kliniczne PhaseOut DMD, Faza 2, weryfikacja koncepcji (NCT02858362), w ramach którego sprawdza się bezpieczeństwo kliniczne i skuteczność ezutromidu w postaci zawiesiny doustnej. Do 48-tygodniowego otwartego badania zostanie włączonych 40 chłopców w wieku 5–10 lat mieszkających w Wielkiej Brytanii lub USA. Zmierzona zostanie zmiana mięśni nóg za pomocą rezonansu magnetycznego, a także poziomy stężenia ezutromidu w osoczu, a drugorzędnym celem jest uzyskanie wymiernych obrazów błony utrofiny barwione biopsje na początku badania oraz w 24 lub 48 tygodniu.
Aspekty handlowe
Od 2016 r. Ataluren był jedynym lekiem zatwierdzonym w UE do leczenia określonej subpopulacji pacjentów z nmDMD lub DMD spowodowanym mutacją nonsensowną. Jednak mutacje nonsensowne dotyczą tylko około 15% wszystkich pacjentów z DMD. W związku z tym Summit Therapeutics planuje złożyć wniosek o zatwierdzenie przez organy regulacyjne w USA i UE do 2019 r. i wejść na rynek w 2020 r. Oczekuje zysku nieco ponad 24 046 GBP w 2020 r. i 942 656 GBP w 2025 r., co stanowi ~10% CGR dla pierwszego 7 lat na podstawie leczenia wszystkich pacjentów z DMD w USA, UE, Islandii, Norwegii, Szwajcarii i Rosji.
Ponadto Summit Therapeutics zawarła od października 2016 roku umowę z Sarepta Therapeutics na komercjalizację ezutromidu. Umowa polega na współpracy między Sareptą i Summit w celu podziału kosztów badań i rozwoju w celu opracowania nowych terapii do leczenia pacjentów z DMD.