Dystrofina

DMD
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, BMD, CMD3B, DXS142, DXS164, DXS206, DXS230, DXS239, DXS268, DXS269, DXS270, DXS272, MRX85, dystrofina Identyfikatory
zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

U człowieka gen DMD znajduje się na krótkim (p) ramieniu chromosomu X między pozycjami 21.2 i 21.1

Dystrofina jest białkiem cytoplazmatycznym w kształcie pręcika i istotną częścią kompleksu białkowego , który łączy cytoszkielet włókna mięśniowego z otaczającą macierzą zewnątrzkomórkową przez błonę komórkową . Kompleks ten jest różnie znany jako costamere lub kompleks białek związanych z dystrofiną (DAPC). Wiele białek mięśniowych, takich jak α- dystrobrewina , syncoilina , synemina , sarkoglikan , dystroglikan i sarkospan , kolokalizuje się z dystrofiną w kostamerze. Ma masę cząsteczkową 427 kDa

Dystrofina jest kodowana przez gen DMD – największy znany ludzki gen, obejmujący 2,4 megazasad (0,08% ludzkiego genomu) w locus Xp21 . Pierwotny transkrypt w mięśniach ma około 2100 kilozasad , a jego transkrypcja zajmuje 16 godzin; dojrzały mRNA mierzy 14,0 kilozasad. Transkrypt mięśniowy składający się z 79 eksonów koduje białko o 3685 resztach aminokwasowych.

Spontaniczne lub dziedziczne mutacje w genie dystrofiny mogą powodować różne formy dystrofii mięśniowej , choroby charakteryzującej się postępującym zanikiem mięśni. Najczęstszym z tych zaburzeń spowodowanych wadami genetycznymi dystrofiny jest dystrofia mięśniowa Duchenne'a .

Funkcjonować

Dystrofina jest białkiem znajdującym się między sarkolemą a najbardziej zewnętrzną warstwą miofilamentów we włóknie mięśniowym ( włókno mięśniowe ). Jest to spójne białko, łączące aktynowe z innymi białkami podporowymi , które znajdują się na wewnętrznej powierzchni błony plazmatycznej każdego włókna mięśniowego (sarcolemma). Te białka wspierające na wewnętrznej powierzchni sarkolemmy z kolei łączą się z dwoma innymi kolejnymi białkami, dając w sumie trzy białka łączące. Końcowe białko łączące jest przyłączone do włóknistej endomysium całego włókna mięśniowego. Dystrofina wspiera siłę włókien mięśniowych, a brak dystrofiny zmniejsza sztywność mięśni, zwiększa odkształcalność sarkolemmy i zagraża mechanicznej stabilności costamerów i ich połączeń z pobliskimi miofibrylami. Zostało to wykazane w ostatnich badaniach, w których mierzono właściwości biomechaniczne sarkolemmy i jej połączeń przez costameres z aparatem kurczliwym, co pomaga zapobiegać uszkodzeniom włókien mięśniowych. Ruch cienkich włókien (aktyny) wytwarza siłę ciągnącą na pozakomórkową tkankę łączną, która ostatecznie staje się ścięgnem mięśnia. Kompleks białek związanych z dystrofiną pomaga również w rusztowaniu różnych białek sygnalizacyjnych i kanałowych, angażując DAPC w regulację procesów sygnalizacyjnych.

Patologia

Niedobór dystrofiny został definitywnie uznany za jedną z pierwotnych przyczyn ogólnej klasy miopatii określanych zbiorczo jako dystrofia mięśniowa . Delecje jednego lub kilku eksonów genu DMD dystrofiny powodują dystrofie mięśniowe Duchenne'a i Beckera. Duże cytozolowe zostało po raz pierwszy zidentyfikowane w 1987 roku przez Louisa M. Kunkela , po równoległych pracach Kunkela i Roberta G. Wortona w celu scharakteryzowania zmutowanego genu powodującego dystrofię mięśniową Duchenne'a (DMD). Odkryto co najmniej 9 mutacji powodujących choroby w tym genie.

Normalna tkanka mięśni szkieletowych zawiera tylko niewielkie ilości dystrofiny (około 0,002% całkowitego białka mięśniowego), ale jej brak (lub nieprawidłowa ekspresja) prowadzi do rozwoju poważnej i obecnie nieuleczalnej konstelacji objawów, którą najłatwiej charakteryzuje kilka nieprawidłowych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych które ostatecznie prowadzą do wyraźnej martwicy włókien mięśniowych , jak również do postępującego osłabienia i męczliwości mięśni. Większość pacjentów z DMD staje się zależnych od wózka inwalidzkiego we wczesnym okresie życia, a stopniowy rozwój przerostu mięśnia sercowego — będącego wynikiem ciężkiego zwłóknienia mięśnia sercowego — zwykle prowadzi do przedwczesnej śmierci w pierwszych dwóch lub trzech dekadach życia. Warianty ( mutacje ) w genie DMD, które prowadzą do produkcji zbyt małej lub wadliwej, wewnętrznie skróconej, ale częściowo funkcjonalnej dystrofiny, skutkują pojawieniem się znacznie łagodniejszego fenotypu dystroficznego u pacjentów dotkniętych chorobą, czego skutkiem jest choroba znana jako zespół mięśniowy Beckera dystrofia (BMD). W niektórych przypadkach fenotyp pacjenta jest taki, że eksperci mogą zdecydować inaczej, czy u pacjenta należy zdiagnozować DMD czy BMD. Teorią obecnie najczęściej używaną do przewidywania, czy wariant spowoduje fenotyp DMD czy BMD, jest reguła ramki odczytu.

Chociaż jej rola w mięśniach gładkich dróg oddechowych nie jest dobrze ustalona, ​​ostatnie badania wskazują, że dystrofina wraz z innymi podjednostkami kompleksu glikoproteinowego dystrofiny jest związana z dojrzewaniem fenotypu.

Badania

Szereg modeli jest wykorzystywanych w celu ułatwienia badań nad defektami genów DMD. Należą do nich mysz mdx , pies GRMD (dystrofia mięśniowa golden retrievera) i kot HFMD (przerostowa dystrofia mięśniowa kotów).

Mysz mdx zawiera nonsensowną mutację w eksonie 23, prowadzącą do skrócenia białka dystrofiny. Poziomy dystrofiny w tym modelu nie są zerowe: istnieje wiele alleli mutacji z mierzalnymi poziomami pewnych izoform dystrofiny. Patologia zwyrodnienia mięśniowego jest najłatwiej widoczna w przeponie. Ogólnie klinicznie istotną patologię obserwuje się u starszych myszy mdx.

Pies GRMD jest jednym z kilku istniejących psów z niedoborem dystrofiny, zidentyfikowanych w przypadku których przeprowadzono istotną charakterystykę. Klinicznie istotną patologię można zaobserwować w 8 tygodniu po urodzeniu, z postępującym stopniowym pogorszeniem funkcji mięśni. Histologia mięśni jest najbardziej analogiczna do obrazu klinicznego DMD u ludzi z martwicą, zwłóknieniem i regeneracją.

Kot HFMD ma delecję w regionie promotora genu DMD. Histologia mięśni wykazuje martwicę, ale brak zwłóknienia. Zaobserwowano rozległy przerost, który uważa się za odpowiedzialny za krótszą długość życia. Ze względu na hipertrofię model ten może mieć ograniczone zastosowanie w badaniach nad DMD.

Terapeutyczna mikrodystrofina

• Delandistrogen Moxeparvovec - Ogólnoustrojowy transfer genów z rAAVrh 74.MHCK7.micro-dystrofiną.

Interakcje

Wykazano, że dystrofina wchodzi w interakcje z:

• DTNA ,
• SNTA1 i
• SNTB1 .

Domieszka neandertalska

Wariant genu DMD, który znajduje się na chromosomie X , nazwany B006, wydaje się być introgresją ze skrzyżowania neandertalczyka ze współczesnym człowiekiem.

Dalsza lektura

•    Roberts RG, Gardner RJ, Bobrow M (1994). „Wyszukiwanie 1 na 2 400 000: przegląd mutacji punktowych genu dystrofiny” . Ludzka mutacja . 4 (1): 1–11. doi : 10.1002/humu.1380040102 . PMID 7951253 . S2CID 24596547 .
•    Tinsley JM, Blake DJ, Zuellig RA, Davies KE (sierpień 1994). „Rosnąca złożoność kompleksu białek związanych z dystrofiną” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 91 (18): 8307–13. Bibcode : 1994PNAS...91.8307T . doi : 10.1073/pnas.91.18.8307 . PMC44595 . _ PMID 8078878 .
•   Blake DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE (kwiecień 2002). „Funkcja i genetyka dystrofiny i białek związanych z dystrofiną w mięśniach” . Recenzje fizjologiczne . 82 (2): 291–329. doi : 10.1152/physrev.00028.2001 . PMID 11917091 .
•   Röper K, Gregory SL, Brown NH (listopad 2002). „The«spectraplakins»: olbrzymy cytoszkieletu z cechami rodzin spektrin i plakin” . Journal of Cell Science . 115 (Pt 22): 4215–25. doi : 10.1242/jcs.00157 . PMID 12376554 .
•    Muntoni F, Torelli S, Ferlini A (grudzień 2003). „Dystrofina i mutacje: jeden gen, kilka białek, wiele fenotypów”. Nazwa naukowego czasopisma medycznego. Neurologia . 2 (12): 731–40. doi : 10.1016/S1474-4422(03)00585-4 . PMID 14636778 . S2CID 34532766 .
•    Haenggi T, Fritschy JM (lipiec 2006). „Rola dystrofiny i utrofiny w składaniu i funkcjonowaniu kompleksu glikoproteiny dystrofiny w tkance innej niż mięśniowa” (PDF) . Komórkowe i molekularne nauki przyrodnicze . 63 (14): 1614–31. doi : 10.1007/s00018-005-5461-0 . PMID 16710609 . S2CID 8580596 .

Linki zewnętrzne

• Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW dotyczący dystrofinopatii
• Dystrofina w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• LOVD : DMD , DMD (zmiany całych eksonów)