KIF1A

KIF1A
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, ATSV, C2orf20, HSN2C, MRD9, SPG30, UNC104, członek rodziny kinezyny 1A
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
	nie dotyczy
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Białko podobne do kinezyny KIF1A , znane również jako transporter aksonalny pęcherzyków synaptycznych lub silnik KIF1A oparty na mikrotubulach , jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen KIF1A .

białkiem motorycznym skierowanym na koniec, zaangażowanym w anterogradowy, długodystansowy transport pęcherzyków i organelli. Podobnie jak inne kinezyny , KIF1A wykorzystuje energię chemiczną uwalnianą z hydrolizy trójfosforanu adenozyny (ATP) do wytworzenia siły mechanicznej, pozwalając mu „chodzić” wzdłuż mikrotubul włókna do transportu ładunku z ciała komórki neuronowej na jej obrzeża. Pełniąc ważną rolę w mózgu, funkcja KIF1A jest niezbędna dla procesów fizjologicznych, takich jak przeżycie neuronów i wyższa funkcja mózgu.

Historia

KIF1A został pierwotnie odkryty w C. elegans jako UNC-104 w 1991 roku jako możliwy nowy paralog kinezyny działający jako silnik w układzie nerwowym. W 1995 roku ludzki KIF1A został po raz pierwszy zidentyfikowany jako monomeryczne, kuliste białko motoryczne, które, jak wykazano w tamtym czasie, miało najszybszą postępującą aktywność motoryczną. Stwierdzono również, że KIF1A ulega obfitej ekspresji w neuronach, co sugeruje jego rolę w aksonach jako motor transportu aksonalnego. Aby dokładniej wyjaśnić funkcję KIF1A, przeprowadzono badania in vivo na myszach. Myszy z nokautem KIF1A wykazywały niedobór transportu pęcherzyków synaptycznych i wczesną śmierć wkrótce po urodzeniu, co sugeruje kluczową rolę KIF1A w żywotności neuronów i transporcie prekursorów pęcherzyków synaptycznych.

W 1999 roku nowy model dotyczący ruchliwości KIF1A, w przeciwieństwie do powszechnie akceptowanego dimerycznego, dwugłowego „modelu chodzenia”, wykazał, że KIF1A może poruszać się procesowo po mikrotubulach jako monomer w eksperymentach z pojedynczą cząsteczką. Gdy rozpoczęła się debata na temat tego, czy KIF1A działał jako monomer czy dimer, dalsze badania w dziedzinie krio-EM rozwiązały strukturę KIF1A i zidentyfikowały pętlę K, 12-aminokwasową wstawkę w regionie L12 wskazaną do zwiększenia powinowactwa KIF1A do mikrotubule. W innych próbach odkrycia funkcji ważnych struktur KIF1A stwierdzono, że wiązanie domeny homologii plekstryny (PH) KIF1A z lipidami (PtdIns(4,5)P2) jest konieczne i wystarczające do wiązania i transportu pęcherzyków. Dalsze badania nad tym, w jaki sposób subdomena lipidowa PtdIns(4,5)P2 ułatwia transport pęcherzyków KIF1A, doprowadziły do pomysłu, że ta subdomena błonowa może powodować grupowanie lub dimeryzację monomerów KIF1A, co następnie aktywuje aktywność motoryczną. Kontynuując debatę KIF1A dotyczącą monomeru i dimeru, twierdzenie, że KIF1A działa jako silnik monomeryczny, zostało zakwestionowane przez mechanizm podobny do mechanizmu występującego w konwencjonalnej kinezynie. Następnie zasugerowano, że KIF1A może dimeryzować, aby działać jako silnik dwugłowy, a ruchliwość można regulować przez dimeryzację silnika, co prowadzi do wniosku, że KIF1A jest monomerem w stanie nieaktywnym i dimerem w stanie aktywnym. Jeśli chodzi o miejsce obecnej debaty, nowsze badania wykazały, że KIF1A jest dimerem zarówno w stanie aktywnym, jak i nieaktywnym, a zamiast tego aktywność motoryczna jest regulowana przez autoinhibicję.

Funkcjonować

KIF1A należy do podrodziny kinezyny-3 i charakteryzuje się bardzo wysokim współczynnikiem wiązania z mikrotubulami oraz zdolnością do dalszego i szybszego przemieszczania się wzdłuż mikrotubul w porównaniu z innymi grupami rodziny kinezyn. Przy długościach rzędu 10 um, prawie 10 razy dłuższych niż dobrze scharakteryzowany silnik kinezyny-1, KIF1A przenosi zróżnicowany zestaw ładunków, który musi być dostarczony w precyzyjny sposób czasoprzestrzenny, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie i żywotność neuronów. Ponieważ ekspresja KIF1A występuje głównie w neuronach w mózgu, a jej niski poziom obserwuje się w tkankach serca, jądrach, trzustce, nadnerczach i przysadce mózgowej, odgrywa ona kluczową rolę w układzie aksonalnym (ciało komórki do zakończenia aksonu) i dendrytycznym ( ciała komórki do dendrytów) transport ładunków.

Główną funkcją KIF1A jest transport na duże odległości ładunków błoniastych, takich jak prekursory pęcherzyków synaptycznych (SVP) i gęste pęcherzyki rdzenia (DCV), które są niezbędne do utrzymania i żywotności neuronów. KIF1A jest jednym z wielu silników, które pomagają w transporcie organelli w komórce poprzez aksonalny transport ładunku wstecznego i wykazano, że przenosi ładunek zawierający białka SV, takie jak synaptofizyna, synaptotagmina i Rab3A, które są niezbędne dla biogenezy SV i błony połączenie. Inną podstawową rolą KIF1A jest transport aksonalny DCV do odpowiednich miejsc subkomórkowych, które są syntetyzowane w ciele komórki, a następnie transportowane przez KIF1A do przed- i postsynaptycznych miejsc uwalniania. DCV są ważne, pomagając w transporcie, przetwarzaniu i wydzielaniu ładunków neuropeptydów, które pośredniczą w wielu procesach biologicznych, takich jak rozwój neuronów, przeżycie oraz uczenie się i pamięć, co sprawia, że rola KIF1A w odniesieniu do DCV jest absolutnie niezbędna dla prawidłowego neuronalnego funkcjonować. Ponadto KIF1A jest ważny dla funkcji i przeżycia neuronów czuciowych poprzez transport receptora neurotrofiny TrkA krytycznie zaangażowanego w szlak sygnałowy NGF/TrkA/Ras/PI3K, który odgrywa rolę w odczuwaniu bólu.

Struktura

U H. sapiens KIF1A jest białkiem motorycznym składającym się z 1791 aminokwasów. Podobnie jak inne kinezyny, struktura KIF1A składa się z szyi, ogona i domeny motorycznej. Na N-końcu znajduje się domena motoryczna, po której następuje cewka szyjna (NC). Następuje seria zwiniętych cewek (CC) i domeny związanej z głowicą widełkową (FHA), z kolejnością CC1, domena FHA, CC2 i CC3. C-koniec kończy się następnie domeną homologii plekstryny (PH), która wiąże się z ładunkiem. Unikalna dla KIF1A jest pętla K, organizacja regionu szyi i domena FHA zlokalizowana w ogonie.

Domena motoryczna

Domena motoryczna, złożona z kulistego rdzenia katalitycznego i łącznika szyjnego, znajduje się na N-końcu cząsteczki i łączy wiązanie mikrotubul i aktywność ATPazy w celu zasilania wzdłuż dodatnich końców mikrotubul. Rdzeń katalityczny zawiera centrum reakcji ATPazy i powierzchnię wiążącą mikrotubule, podczas gdy łącznik szyi działa w celu połączenia rdzenia katalitycznego z pozostałą cząsteczką. W domenie motorycznej znajduje się warstwa β-arkuszy umieszczona pomiędzy dwiema warstwami α-helis. W N-końcowej połowie rdzenia katalitycznego znajduje się centrum katalityczne hydrolizy ATP i pętla wiążąca fosforany (pętla P), która tworzy kieszeń wiążącą nukleotydy na wierzchu rdzenia katalitycznego. Na C-końcu rdzenia katalitycznego znajduje się pięć elementów strukturalnych (pętla L11, helisa α4, pętla L12, helisa α5, pętla L13), które tworzą region zwany przełącznikiem II, który odpowiada za tworzenie powierzchni wiążącej mikrotubule. Połączone funkcje przełącznika II i łącznika szyi działają razem, wytwarzając pracę mechaniczną. Przełącznik I, połączenie między pętlą P i przełącznikiem II, katalizuje hydrolizę ATP i porusza się w celu zmiany konformacji w zależności od stanu nukleotydów kieszeni wiążącej nukleotyd. Przegrupowania mostków solnych między przełącznikiem I a przełącznikiem II towarzyszą tym zmianom konformacyjnym, co prowadzi do repozycjonowania na większą skalę i zmian konformacyjnych w przełączniku II. Ogólnie rzecz biorąc, przełącznik I łączy stan chemiczny centrum reakcji z powierzchnią wiążącą mikrotubule przełącznika II.

KIF1A wykorzystuje cykl hydrolizy ATP, który jest sprzężony ze zmianami konformacyjnymi w domenach silnika i szyi, aby przekształcić energię chemiczną w pracę mechaniczną, umożliwiając w ten sposób ruch silnika w kierunku do przodu. W wyniku obrotu ATP w całym cyklu, zmieniają się powinowactwa wiązania mikrotubul domen motorycznych, umożliwiając ruch chodzenia „ręka za ręką”, który jest zachowany w większości ruchliwości kinezyny.

Domeny ogona i szyi

W obszarze ogona znajduje się kilka krótkich zwojów i szereg domen interakcji białko-lipid, które pomagają w wiązaniu ładunku i regulatorów. Te zwinięte cewki pośredniczą i czasami zakłócają dimeryzację silnika. Jeśli chodzi o organizację regionu szyi, składa się on z helisy i arkusza β. Wykazano, że cewka szyjna, region α-helikalny, pomaga w dimeryzacji domen motorycznych i może skutecznie dimeryzować samodzielnie. Łącznik szyi służy do łączenia domeny motorycznej z ładunkiem i głowami partnerów kinezyny. Elementy te współpracują ze sobą, gdy cewka szyjna łączy zmiany konformacyjne domeny motorycznej regulowane przez hydrolizę ATP z łącznikiem szyjnym, który napędza mechanizm chodzenia KIF1A.

Pętla K

KIF1A posiada również odcinek 12 reszt lizyny, znany jako pętla K, zlokalizowany w pętli 12 domeny motorycznej, która jest odpowiedzialna za większość charakterystycznych zachowań KIF1A, w szczególności za jego ruchliwość i regulację. Wykazano, że interakcja między dodatnio naładowaną powierzchnią bogatą w lizynę a ujemnie naładowanym C-końcowym ogonem β-tubuliny bogatym w glutaminian (hak E) zwiększa powinowactwo KIF1A do mikrotubul. Chociaż występuje wzrost powinowactwa mikrotubul, wzrost procesowości KIF1A nie jest przypisywany bezpośrednio pętli K. Zwiększona szybkość wiązania mikrotubul z powodu pętli K pozwala wielu miejscom KIF1A (reszty w pętlach L2, L7, L8, L11, L12 oraz helisach α4 i α6) na interakcję z powierzchnią mikrotubul. Te interakcje zwiększają powinowactwo, co z kolei zwiększa procesywność dimerycznego KIF1A. Pętla K jest również wymagana dla kilku białek związanych z mikrotubulami (MAP), takich jak septyna-9 i MAP9, aby wywierać wpływ na KIF1A. Dodatkowo pętla K ułatwia interakcję KIF1A między dodatnio naładowanym regionem bogatym w lizynę a ujemnie naładowanymi C-końcowymi ogonami poliglutamylowanej tubuliny neuronalnej.

Domena PH i FHA

Domena homologii plekstryny (PH) KIF1A, zlokalizowana w regionie ogona, działa w celu wiązania pęcherzyków ładunku poprzez interakcje z 4,5-bisfosforanem fosfatydyloinozytolu (PtdIns (4,5) P2). Domena związana z głowicą widelca (FHA), mały moduł białkowy zlokalizowany wśród zwiniętych cewek w domenie ogona, odgrywa rolę strukturalną i działa w celu pośredniczenia w określonych interakcjach ładunku poprzez interakcje białko-białko i rozpoznawanie epitopu fosfotreoniny.

Rozporządzenie

KIF1A ma wiele mechanizmów regulujących aktywację, dezaktywację, oszczędzanie energii i specyficzną kontrolę kierunkowej aktywności motorycznej. Mechanizmy te obejmują autoinhibicję, wiązanie ładunku, GTPazy Rab, interakcje białek.

autoinhibicja

KIF1A występuje w dwóch formach: rozszerzonym stanie aktywnym i złożonym stanie nieaktywnym. Przyjmuje zwarty kształt ze złożonym ogonem w stanie nieaktywnym, aby zapobiec stłoczeniu na mikrotubulach i niepotrzebnemu marnowaniu energii, który można następnie wydłużyć w stanie aktywnym. Chociaż szczegóły leżące u podstaw przyczyn i regulacji autoinhibicji KIF1A wymagają dalszych badań, istnieją dwa aktualne modele wyjaśniające ten proces. Model przełączania monomer-dimer stwierdza, że interakcje wewnątrzcząsteczkowe dotyczące obszarów szyi i ogona utrzymują silniki kinezyny-3 w nieaktywnym, monomerycznym stanie. Po aktywacji silniki dimeryzowałyby w wyniku interakcji między regionami cewki ogonowej i szyjnej. Alternatywnie, w modelu bloku ogona, silniki działają jak stabilne dimery i są inaktywowane przez region ogona oddziałujący z domenami silnika lub szyi. Sugerowano, że stan autoinhibicji KIF1A obejmuje CC2 i domenę FHA, gdzie CC2 cofa się, aby oddziaływać z domeną FHA i powoduje zakłócenie aktywności ruchowej. Ten stan autohamowania jest odwracany przez wiązanie ładunku, fosforylację lub inne mechanizmy regulacyjne. Ponieważ ostatnie badania wykazały, że KIF1A jest dimerem zarówno w stanie aktywnym, jak i nieaktywnym, model bloku ogona jest łatwiej akceptowany w celu wyjaśnienia procesu autoinhibicji. Te proponowane modele pozwalają lepiej zrozumieć mechanizm autoinhibicji; jednak potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić i odkryć specyfikę tego procesu w KIF1A.

Wiązanie ładunku

Autoinhibitowany lub nieaktywny KIF1A można aktywować z przyczepienia ładunku bezpośrednio do silnika. Często białka adaptera ładunku są używane do pośredniczenia w aktywacji motorycznej i rekrutacji ładunku. W UNC-104, homologu C. elegans dla KIF1A, wiązanie białek adaptorowych, takich jak UNC-16 (JIP3), DNC-1 (DCTN-1/Glued) i SYD-2 (Liprin-α) do UNC -104 prowadzą do translokacji silnika do różnych regionów subkomórkowych w komórkach nerwowych. Te obserwacje sugerują, że adaptery mogą rekrutować UNC-104/KIF1A do swojego ładunku i nawigować w transporcie. Dodatkowo badania wykazały, że LIN-2 (CASK) i SYD-2 pozytywnie regulują UNC-104 poprzez zwiększenie jego prędkości. LIN-2 zwiększa również długość serii i sugeruje się, że jest aktywatorem UNC-104.

Rab GTPazy

Wiadomo, że Rab GTPazy pośredniczą w lokalizacji pęcherzyków z regulacji GEF i GAP, które zmieniają jego stan nukleotydowy (GTP lub GDP). Wiadomo, że KIF1A transportuje pęcherzyki pokryte Rab3 w aksonie. Rab3 działa jako białko pęcherzyków synaptycznych, które kontroluje egzocytozę pęcherzyków synaptycznych. Badania wykazały, że GEF dla Rab3, DENN/MAD, wiąże się z domeną ogonową Rab3 i KIF1A, aby pośredniczyć w transporcie silnika do zakończenia aksonu.

Inne interakcje białek

Białka związane z mikrotubulami (MAP) pośredniczą w kinetyce składania i rozkładania mikrotubul oraz regulują interakcje silników z mikrotubulami. Kilka MAP to znane regulatory KIF1A. Zarówno tau, jak i MAP2, a MAP7 działa jako ogólny inhibitor KIF1A, uniemożliwiając mu dostęp do sieci mikrotubul. Trzy MAP, które lokalizują się w dendrytach, podwójna kortyna (DCX), kinaza podobna do podwójnej kortyny-1 (DCLK1) i MAP9, regulują aktywność białek motorycznych w szerszym zakresie poprzez zróżnicowane bramkowanie dostępu do włókien mikrotubul. W szczególności DCX, DCLK1 i MAP9 umożliwiają KIF1A dostęp do mikrotubuli, zapewniając w ten sposób „kod MAP” regulacji kinezyny w neuronach. Wykazano, że DCLK1 pośredniczy w transporcie DCV wiążącym się z mikrotubulami w dendrytach przez KIF1A. Wiadomo, że MAP9 ułatwia translokację KIF1A. Ponadto wykazano, że septyna związana z mikrotubulami (SEPT9), która lokalizuje się specyficznie w dendrytach, zwiększa ruchliwość kinezyny-3 dalej do dendrytów neuronalnych poprzez rozpoznawanie pętli K.

Modyfikacje potranslacyjne tubuliny

Inna forma regulacji KIF1A jest przeprowadzana poprzez potranslacyjne modyfikacje tubuliny (PTM), które zwykle występują na C-końcowych ogonach ścieżek mikrotubul. Te molekularne „sygnały ruchu” obejmują poliglutamylację ogona C-końcowego i pomagają kierować dostarczaniem ładunku motorycznego KIF1A poprzez interakcje między pętlą K KIF1A a C-końcowymi ogonami mikrotubuli. Badania wykazały, że poliglutamylacja C-końcowego ogona tubuliny reguluje KIF1A poprzez zmniejszenie pauzy KIF1A, jak również długości przebiegów, co sugeruje mechanizm, który pośredniczy w zachowaniu i ruchliwości KIF1A. Ponadto doniesiono, że poliglutamylacja α-tubuliny działa jako molekularny znak drogowy dla transportu ładunków KIF1A, kierując silnik do właściwego miejsca docelowego, a zatem pośrednicząc w ciągłej transmisji synaptycznej.

Patologia

Transport aksonalny, w którym pośredniczy KIF1A, ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i utrzymania układu nerwowego. Ponieważ KIF1A działa w celu transportu prekursorów pęcherzyków synaptycznych (SVP) i gęstych pęcherzyków rdzeniowych (DCV) wzdłuż neuronów, defekty tego białka motorycznego mogą prowadzić do niewłaściwego dostarczania ładunku i powodować pogorszenie komórek neuronalnych, co może prowadzić do patologii. Badania przeprowadzone z UNC-104 wykazały, że mutanty UNC-104 z utratą funkcji nie były w stanie prawidłowo transportować SVP do synaps, co skutkowało nienormalną akumulacją SV w ciałach komórkowych i dendrytach. Inne badania wykazały, że niskie poziomy SVP u myszy z zakłóconego transportu za pośrednictwem KIF1A były szkodliwe dla rozwoju i przeżycia. Myszy z homozygotyczną inaktywacją KIF1A wykazywały poważne zaburzenia motoryczne i czuciowe; większość zmarła w ciągu 24 godzin od urodzenia, a wszyscy zmarli w ciągu 72 godzin. Myszy homozygotyczne wykazywały również obniżony poziom SVP oraz znaczną neurodegenerację i śmierć. DCV są również niezbędne do prawidłowego funkcjonowania neuronów, ponieważ zawierają białka, takie jak BDNF, które są niezbędne do przeżycia. BDNF jest ściśle powiązany z KIF1A i może wyjaśniać kliniczną prezentację fenotypu knockdown KIF1A. Utrata transportu BDNF za pośrednictwem KIF1A powoduje zmniejszenie synaptogeneza i poprawa uczenia się, podczas gdy regulacja w górę KIF1A prowadzi do tworzenia przycisków presynaptycznych.

W 2011 roku stwierdzono, że pierwsze allele KIF1A związane z chorobą są związane z dziedziczną paraplegią spastyczną (HSP), zaburzeniem charakteryzującym się nieprawidłowym chodem i spastycznością kończyn dolnych. Wykorzystując sekwencjonowanie całego egzomu i mapowanie homozygotyczności, badania odkryły przyczynową mutację w domenie motorycznej KIF1A, która doprowadziła do zachowania charakterystycznego dla HSP. Dodatkowe badania wykazały, że mutacje zmiany sensu de novo w KIF1A wpływają na funkcję białek w systemach hodowli komórkowych, co sugeruje patogeniczność. Te same mutacje odnotowano również u pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną i autyzmem, co sugeruje, że heterozygotyczne zaburzenie KIF1A może być zaangażowane w niesyndromiczną niepełnosprawność intelektualną (NID). Badania dotyczące dziedzicznej neuropatii czuciowej i autonomicznej typu II (HSAN II), rzadkiego zaburzenia autosomalnego recesywnego charakteryzującego się zwyrodnieniem nerwów obwodowych, które prowadzi do poważnej dystalnej utraty czucia, wykazały, że mutacje KIF1A w eksonie o alternatywnym splicingu są rzadką przyczyną HSAN II. Łącznie te badania opublikowane w 2011 roku informują o związkach między KIF1A a dziedzicznymi chorobami ludzkimi. W przeciwieństwie do doniesień o mutacjach KIF1A skutkujących utratą zachowania funkcji i zmniejszonym transportem aksonalnym wstecznym, ostatnie badanie wykazało, że niektóre mutacje KIF1A prowadzą do nadaktywności silnika KIF1A i zwiększonego transportu aksonalnego SVP, co również może być patologiczne. Ponadto najnowsze odkrycia pokazują, że warianty KIF1A, z których większość znajduje się w domenie motorycznej, powodują defekty transportu białek, takie jak zmniejszone wiązanie mikrotubul, zmniejszona prędkość i procesywność oraz zwiększone wiązanie mikrotubul nieruchliwych.

Znaczenie kliniczne

Różne choroby i zaburzenia są związane z KIF1A, w tym zaburzenie neurologiczne związane z KIF1A (KAND), dziedziczna paraplegia spastyczna i ataksja . Zaburzenia te wpływają przede wszystkim na układ nerwowy i mają różnorodny zestaw prezentacji klinicznych.

Zaburzenia neurologiczne związane z KIF1A

KAND jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym przez jedną lub więcej odmian (mutacji) genu KIF1A, które mogą prowadzić do szeregu objawów, takich jak opóźnienie rozwoju neurologicznego , niepełnosprawność intelektualna , autyzm , małogłowie , postępujące spastyczne porażenie kończyn dolnych, neuropatia obwodowa , zanik nerwu wzrokowego, zanik mózgu i móżdżku oraz drgawki . KAND zdiagnozowano u ponad 200 pacjentów na całym świecie, przy czym zdecydowaną większość stanowiły dzieci, co prawdopodobnie wynika z faktu, że postępy w badaniach genetycznych stały się bardziej dostępne dopiero niedawno. Obecnie zidentyfikowano 119 różnych wariantów, ale jest prawdopodobne, że istnieje wiele wariantów do odkrycia. W zależności od rodzaju występującej zmienności i miejsca jej występowania w genie, pacjenci z KAND doświadczają spektrum objawów, progresji i ciężkości choroby. KAND może być dziedziczona w sposób autosomalny recesywny lub dominujący i charakteryzuje się spektrum zaburzeń z zakresem objawów od łagodnych do zagrażających życiu. Ponieważ istnieje wiele mutacji powodujących KAND, głównie heterozygotyczne mutacje zmiany sensu w domenie motorycznej KIF1A, diagnoza tej choroby jest skomplikowana. Starając się poszerzyć wiedzę na temat spektrum fenotypowego wariantów KIF1A, badacze odkryli nowe warianty KIF1A de novo u pacjentów z zespołem Retta (RTT) i ciężkimi zaburzeniami neurorozwojowymi, których cechy kliniczne pokrywają się z KAND. Na podstawie testów ślizgu mikrotubul i testów akumulacji końcówek neurytów wykazali, że te nowe warianty KIF1A zmniejszają prędkość KIF1A i wiązanie mikrotubul oraz zmniejszają zdolność domeny motorycznej KIF1A do gromadzenia się wzdłuż neurytów. Wyniki tego badania rozszerzyły cechy fenotypowe obserwowane u osób z KAND z wariantami KIF1A w domenie motorycznej, ponieważ wspólne cechy kliniczne obserwowano również u osób z RTT. Ponadto niedawno opracowano pierwszą ocenę ciężkości choroby dla KAND, przy czym ciężkość choroby jest silnie związana z wariantami występującymi w regionach białkowych zaangażowanych w wiązanie ATP i mikrotubul, a dokładniej P-Loop, przełącznik I i przełącznik II. Najcięższe prezentacje KAND obserwuje się z mutacjami w domenie motorycznej KIF1A, na ogół powstającymi de novo, a mniej poważne zmiany obserwuje się w regionie łodygi KIF1A i są zwykle dziedziczone.

Z ostatnich badań wykazano, że warianty KIF1A wykazują defekty, takie jak zmniejszone wiązanie mikrotubul (MT), zmniejszona prędkość i procesywność oraz zwiększone wiązanie sztywności nieruchliwej MT, z których wszystkie mogą przyczyniać się do objawów przedmiotowych i podmiotowych obserwowanych u pacjentów z KAND. Dzięki aktualnym badaniom historii naturalnej w grze i ustalonej heurystycznej ocenie nasilenia KAND, wysiłki badawcze postępują w kierunku wyjaśnienia niewiadomych tego zaburzenia i posuwają się naprzód w celu znalezienia leczenia. Ponieważ KAND można dokładnie zdiagnozować tylko za pomocą badań genetycznych i podobieństw objawów z mózgowym porażeniem dziecięcym (CP), wielu pacjentów jest początkowo błędnie diagnozowanych. Nakładanie się CP i KAND, w połączeniu z zaporowymi kosztami testów genetycznych, prowadzi do przekonania, że większość pacjentów z KAND nie została jeszcze prawidłowo zdiagnozowana, co skutkuje bardzo niedostateczną liczbą zgłoszonych przypadków.

Społeczeństwo i kultura

KIF1A.org, organizacja non-profit, której celem jest pomoc osobom dotkniętym KAND i finansowanie badań w celu znalezienia lekarstwa, została założona przez Luke'a Rosena i Sally Jackson. W 2020 roku KIF1A.org został wybrany do przyłączenia się do projektu Rare As One zainicjowanego przez Chan Zuckerberg Initiative (CZI). Na czele tych badań przedklinicznych mających na celu znalezienie leczenia KAND stoi dr Wendy Chung , która kieruje programem KIF1A na Uniwersytecie Columbia, zarządza badaniem historii naturalnej KIF1A i odgrywa ogromną rolę we wspieraniu społeczności KAND i organizacja.

W PBS odbyła się premiera pierwszej części The Gene: An Intimate History , filmu dokumentalnego Kena Burnsa opartego na książce Siddharthy Mukherjee pod tym samym tytułem. Dokument skupia wysiłki Rosena i Jacksona, KIF1A.org oraz badaczy w celu znalezienia leczenia dla pacjentów z KAND.