MYH9

MYH9
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, BDPLT6, DFNA17, EPSTS, FTNS, MHA, NMHC-II-A, NMMHC-IIA, NMMHCA, miozyna, łańcuch ciężki 9, niemięśniowy, łańcuch ciężki miozyny 9, MATINS Identyfikatory
zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Miozyna-9, znana również jako miozyna, łańcuch ciężki 9, niemięśniowy lub niemięśniowy ciężki łańcuch miozyny IIa (NMMHC-IIA) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen MYH9 .

Niemięśniowa miozyna IIA (NM IIA) ulega ekspresji w większości komórek i tkanek, gdzie bierze udział w różnych procesach wymagających siły skurczu, takich jak cytokineza, migracja komórek, polaryzacja i adhezja, utrzymanie kształtu komórki i przekazywanie sygnału. Miozyny II to białka motoryczne, które są częścią nadrodziny składającej się z ponad 30 klas. Miozyny klasy II obejmują miozyny mięśniowe i niemięśniowe, które są zorganizowane jako heksameryczne cząsteczki składające się z dwóch łańcuchów ciężkich (230 kDa), dwóch regulacyjnych łańcuchów lekkich (20 kDa) kontrolujących aktywność miozyny i dwóch niezbędnych łańcuchów lekkich (17 kDa), które stabilizować strukturę łańcucha ciężkiego.

Struktura genów i białek

MYH9 to duży gen obejmujący ponad 106 kilo par zasad na chromosomie 22q12.3. Składa się z 41 eksonów, z pierwszym ATG otwartej ramki odczytu zlokalizowanym w eksonie 2 i kodonem stop w eksonie 41. Koduje niemięśniowy łańcuch ciężki miozyny IIA (NMHC IIA), białko o długości 1960 aminokwasów. Zgodnie z jego szeroką ekspresją w komórkach i tkankach, region promotora MYH9 jest typowy dla genów porządkowych bez kasety TATA, ale o wysokiej zawartości GC, z wieloma kasetami GC. MYH9 jest dobrze konserwowanym genem poprzez ewolucję. Ortolog myszy ( Myh9 ) jest zlokalizowany w regionie syntenicznym na chromosomie 15 i ma taką samą organizację genomową jak ludzki gen. Koduje białko o tej samej długości, z 97,1% identycznością aminokwasów z ludzkim białkiem MYH9.

Podobnie jak wszystkie miozyny klasy II, dwie NMHC IIA dimeryzują, tworząc asymetryczną strukturę molekularną rozpoznawalną przez dwie głowy i domenę ogona: N-końcowa połowa każdego łańcucha ciężkiego generuje domenę głowy, która składa się z kulistej domeny motorycznej i domeny szyi , a C-końcowe połówki dwóch łańcuchów ciężkich razem tworzą domenę ogona. Domena motoryczna, która jest zorganizowana w cztery subdomeny (motyw podobny do SH3, subdomeny górna i dolna 50 kDa oraz region konwertera) połączone elastycznymi łącznikami, oddziałuje z nitkowatą aktyną, generując siłę poprzez zależną od magnezu hydrolizę ATP. Szyja działa jak ramię dźwigni, które wzmacnia ruch wytwarzany przez zmiany konformacyjne domeny motorycznej i jest miejscem wiązania łańcuchów lekkich przez dwa motywy IQ. Domena ogona ma fundamentalne znaczenie zarówno dla dimeryzacji łańcuchów ciężkich, jak i tworzenia funkcjonalnych włókien NM IIA. Dwa ciężkie łańcuchy dimeryzują przez domenę ogona, tworząc długi alfa-helikalny zwinięty pręt składający się z typowych powtórzeń heptadowych. Dimery samoasocjują się przez zwinięte pręty, tworząc włókna miozyny. Domena ogona kończy się na C-końcu 34-resztkowym niespiralnym ogonkiem.

Regulacja struktury i funkcji NM IIA

Istnieją trzy paralogi niemięśniowej miozyny II (NM II), NM IIA, IIB i IIC, z których każdy ma łańcuch ciężki zakodowany na innym chromosomie. Wydaje się, że wszystkie trzy paralogi wiążą te same lub bardzo podobne łańcuchy lekkie i mają wspólne podstawowe właściwości dotyczące struktury i aktywacji, ale wszystkie trzy odgrywają różne role podczas rozwoju kręgowców i dorosłości (ogólne przeglądy NM II, patrz ). Wszystkie NM II mają dwie ważne cechy: są enzymami MgATPazy, które mogą hydrolizować ATP, przekształcając w ten sposób energię chemiczną w ruch mechaniczny. Ponadto mogą tworzyć włókna dwubiegunowe, które mogą wchodzić w interakcje z włóknami aktynowymi i wywierać na nie napięcie. Właściwości te stanowią podstawę dla wszystkich funkcji NM II. Ścieżka do tworzenia włókien miozyny, która jest wspólna dla NM II i miozyny mięśni gładkich, zaczyna się od złożonej nieaktywnej konformacji monomeru NM II, który po fosforylacji łańcucha lekkiego 20 kDa rozwija cząsteczkę, tworząc kulisty obszar głowy, po którym następuje przedłużony ogon alfa-helikalnej spiralnej cewki. Część ogonowa cząsteczki może oddziaływać z innymi heksamerami NM IIA, tworząc bipolarne włókna złożone z 14-16 cząsteczek.

Fosforylacja łańcuchów lekkich 20 kDa na serynie 19 i treoninie 18 przez szereg różnych kinaz, ale przede wszystkim przez kinazę zależną od Rho i/lub kinazę lekkich łańcuchów miozyny zależną od wapnia i kalmoduliny, nie tylko linearyzuje pofałdowaną strukturę, ale usuwa hamowanie nałożone na aktywność MgATPazy z powodu pofałdowanej konformacji. Oprócz fosforylacji łańcuchów lekkich 20 kDa, NMHC II mogą być również fosforylowane, ale fosforylowane miejsca różnią się między paralogami. W większości przypadków fosforylacja NMHC IIA może powodować dysocjację włókien miozyny lub zapobiegać tworzeniu się włókien.

Oprócz fosforylacji, montaż i lokalizację włókien NM IIA można modulować poprzez interakcję z innymi białkami, w tym S100A4 i Lethal larwami olbrzymimi (Lgl1). To pierwsze jest białkiem wiążącym wapń i jest również znane jako metastatyna, dobrze scharakteryzowany czynnik przerzutowy. Ekspresja S100A4 jest związana ze zwiększoną migracją komórek poprzez utrzymanie polaryzacji komórek i hamowanie obracania się komórek. Podobnie jak w przypadku fosforylacji łańcucha ciężkiego, wiązanie S100A in vitro z końcem karboksylowym regionu cewki zwojowej NM IIA zapobiega tworzeniu się włókien, a wiązanie S100A4 z wcześniej utworzonymi włóknami sprzyja demontażowi włókien. Białko supresorowe nowotworu Lgl1 hamuje również zdolność NM IIA do składania się we włókna in vitro. Ponadto reguluje lokalizację komórkową NM IIA i przyczynia się do dojrzewania zrostów ogniskowych. Inne białka, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z NM IIA, obejmują tropomiozynę 4.2 wiążącą aktynę i nowe białko związane z włóknami stresowymi aktyny, LIM i domeny homologiczne kalponiny1 (LIMCH1).

Funkcje specyficzne dla NM IIA

NM IIA odgrywa ważną rolę we wczesnym rozwoju kręgowców. Ablacja NM IIA u myszy powoduje śmiertelność do dnia embrionalnego (E) 6,5 z powodu nieprawidłowości w endodermie trzewnej , która jest zdezorganizowana z powodu utraty adhezji komórka-komórka, w której pośredniczy E-kadheryna. Brak normalnej spolaryzowanej warstwy kolumnowej endodermy, nieprawidłowa endoderma trzewna zarodków z nokautem NM IIA nie wspiera krytycznego etapu gastrulacji. Jednak rozwój normalnie funkcjonującej endodermy trzewnej nie zależy konkretnie od NM IIA, ponieważ jej funkcję można przywrócić przez genetyczną wymianę NMHC IIA na cDNA kodujący NMHC II B (lub NMHC IIC), który jest pod kontrolą promotora NMHC IIA. Te myszy „zastępcze” mają normalną endodermę trzewną i nadal przechodzą przez gastrulację i przechodzą organogenezę. Jednak umierają, gdy nie udaje im się rozwinąć normalnego łożyska. Brak NM IIA skutkuje zwartą i słabo rozwiniętą warstwą labiryntową w łożysku, która nie jest naciekana przez naczynia krwionośne płodu. Ponadto myszy zmutowane p.R702C NM IIA wykazują podobne defekty w tworzeniu łożyska, a myszy poddane swoistej ablacji dla NM IIA w mysich komórkach linii trofoblastu wykazują defekty łożyska podobne do myszy, u których NMHC IIA jest genetycznie zastąpiony przez NMHC IIB. Istnieją znaczne różnice we względnej obfitości trzech paralogów NM II w różnych komórkach i tkankach. Jednak NM IIA wydaje się być dominującym paralogiem zarówno w tkankach, jak i komórkach ludzi i myszy. Analiza spektroskopii masowej względnej obfitości NMHC II w tkankach myszy i ludzkich liniach komórkowych pokazuje, że dominuje NM IIA, chociaż tkanki, takie jak serce, różnią się w zależności od komórki; komórki mięśnia sercowego zawierają tylko NM IIB, ale NM IIA jest bardziej obfity w komórkach innych niż miocyty. NM IIB dominuje w większości obszarów mózgu i rdzenia kręgowego, ale NM IIA jest stosunkowo liczniejszy w większości innych narządów i linii komórkowych. Zarówno NM IIA, jak i IIB ulegają ekspresji na wczesnym etapie rozwoju, przy czym ekspresja NM IIC zaczyna się od E 11,5 u myszy. Nie tylko większość komórek zawiera więcej niż jeden paralog, ale istnieją dowody na to, że paralogi mogą współorganizować się wewnątrzkomórkowo w heterotypowe włókna w różnych ustawieniach w hodowanych komórkach.

Znaczenie kliniczne

MYH9 . Mutacje w MYH9 powodują mendlowskie autosomalne dominujące zaburzenie znane jako choroba związana z MYH9 ( MYH9 -RD). U wszystkich chorych występują wrodzone zmiany hematologiczne polegające na trombocytopenii, makrocytozie płytek krwi i inkluzjach białka MYH9 w cytoplazmie granulocytów. U większości pacjentów rozwija się jeden lub więcej objawów nie wrodzonych, w tym głuchota czuciowo-nerwowa, uszkodzenie nerek, przedstarcza zaćma i/lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Termin MYH9 -RD obejmuje cztery obrazy zespołu, które przez wiele lat uważano za odrębne zaburzenia, a mianowicie anomalię Maya-Hegglina, zespół Sebastiana, zespół Fechtnera i zespół Epsteina. Po zidentyfikowaniu MYH9 jako genu odpowiedzialnego za wszystkie te jednostki uznano, że w rzeczywistości reprezentują one różne objawy kliniczne tej samej choroby, znanej obecnie jako zaburzenie MYH9 -RD lub MYH9 . MYH9 -RD jest chorobą rzadką: częstość występowania szacuje się na około 3:1 000 000. Oczekuje się, że rzeczywista częstość występowania będzie wyższa, ponieważ łagodne formy są często wykrywane przypadkowo, a u pacjentów często błędnie diagnozowane są inne zaburzenia. Choroba została zgłoszona na całym świecie i nie ma dowodów na różnice w częstości występowania w populacjach etnicznych.

Małopłytkowość może powodować zmienny stopień skłonności do krwawień. Większość pacjentów nie ma samoistnych krwawień lub jedynie łagodne krwawienia skórne (łatwe powstawanie siniaków) i istnieje ryzyko wystąpienia znacznych krwotoków tylko po operacji lub innych zabiegach inwazyjnych, porodach lub urazach. U niektórych pacjentów występują samoistne krwawienia z błon śluzowych, takie jak krwotok miesiączkowy, krwawienie z nosa i krwawienie z dziąseł. Ciężkie i zagrażające życiu krwotoki nie są częste. Płytki krwi MYH9 Pacjenci z RD charakteryzują się bardzo dużymi rozmiarami: w badaniu rozmazów krwi obwodowej zawsze obecne są płytki krwi większe od krwinek czerwonych (tzw. olbrzymie płytki krwi). Wtrącenia granulocytów NMHC IIA mogą być widoczne w analizie rozmazów krwi po konwencjonalnym barwieniu jako cytoplazmatyczne wtrącenia zasadochłonne (jasnoniebieskie), zwane „ciałkami podobnymi do Döhle”. Ponad 50% MYH9 U pacjentów z RD rozwija się czuciowo-nerwowa utrata słuchu. Nasilenie upośledzenia słuchu jest bardzo zróżnicowane, ponieważ waha się od łagodnej wady słuchu, która pojawia się w średnim lub zaawansowanym wieku, do postępującej utraty słuchu, która jest widoczna w pierwszych latach życia i szybko przechodzi w poważną głuchotę. Uszkodzenie nerek występuje u około 25% pacjentów. Objawia się białkomoczem i często prowadzi do niewydolności nerek, która w najcięższych postaciach może wymagać dializy i/lub przeszczepu nerki. U około 20% pacjentów rozwija się przedstarcza zaćma. Około 50% MYH9 U pacjentów z RD występuje przewlekły lub przerywany wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych lub gamma-glutamylotransferazy: ta zmiana wydaje się być łagodna, ponieważ żaden pacjent nie wykazał ewolucji do dysfunkcji wątroby.

Rozpoznanie MYH9 -RD potwierdza się przez identyfikację inkluzji NMHC IIA w granulocytach za pomocą testu immunofluorescencyjnego w rozmazach krwi obwodowej i/lub przez wykrycie mutacji sprawczej poprzez mutacyjne badanie przesiewowe genu MYH9 .

W większości przypadków MYH9 -RD jest spowodowany mutacjami zmiany sensu wpływającymi na domenę głowy lub ogona NMHC IIA. Nonsensowne zmiany lub przesunięcia ramki odczytu skutkujące delecją C-końcowego fragmentu NMHC IIA (17 do 40 reszt) są zaangażowane w około 20% rodzin. W kilku przypadkach zidentyfikowano usunięcia lub powielenia w ramce. Choroba jest przenoszona jako cecha autosomalnie dominująca, jednak około 35% przypadków indeksowych ma charakter sporadyczny. Formy sporadyczne wywodzą się głównie z mutacji de novo ; rzadkie przypadki zostały wyjaśnione przez mozaicyzm zarodkowy lub somatyczny.

Częstość występowania i nasilenie niewrodzonych objawów MYH9 -RD koreluje ze specyficzną mutacją MYH9 . Niedawna definicja korelacji genotyp-fenotyp pozwala w większości przypadków przewidzieć ewolucję kliniczną choroby. Korelacje między genotypem a fenotypem odnotowano również w odniesieniu do ciężkości trombocytopenii, wielkości płytek krwi i cech wtrętów leukocytów.

W badaniu fazy 2 eltrombopag, agonista receptora trombopoetyny, istotnie zwiększał liczbę płytek krwi u 11 z 12 pacjentów dotkniętych MYH9 -RD. Inhibitory ACE lub blokery receptora angiotensyny II mogą skutecznie zmniejszać białkomocz, jeśli są podawane we wczesnym stadium zajęcia nerek. Implant ślimakowy jest skuteczny w przywracaniu funkcji słuchu u MYH9 -RD z ciężką/głęboką głuchotą.

Rola wariantów MYH9 w innych chorobach człowieka. Dowody uzyskane na zwierzętach wskazują, że MYH9 działa jako gen supresorowy guza. Wyciszenie Myh9 w komórkach nabłonkowych myszy było związane z rozwojem raka płaskonabłonkowego (SCC) skóry oraz głowy i szyi. W innym modelu mysim ablacja Myh9 w nabłonku języka doprowadziła do rozwoju SCC języka. U myszy predysponowanych do inwazyjnego raka zrazikowego piersi (ILBC) z powodu ablacji E-kadheryny, inaktywacja Myh9 doprowadziło do rozwoju guzów rekapitulujących cechy ludzkiego ILBC. Niektóre obserwacje sugerują, że wadliwa MYH9 jest związana z onkogenezą i / lub progresją nowotworu w ludzkim SCC i ILBC, co również potwierdza rolę MYH9 jako supresora guza u ludzi.

Zmiany genetyczne w MYH9 mogą być zaangażowane w predyspozycje do przewlekłej choroby nerek (CKD). Haplotyp MYH9 (haplotyp E1) był wcześniej związany ze zwiększoną częstością występowania stwardnienia kłębuszków nerkowych i niecukrzycowej końcowej fazy choroby nerek u Afroamerykanów i Latynosów. Jednak późniejsze badania wykazały, że związek ten można wytłumaczyć silną nierównowagą sprzężeń z dwoma haplotypami (haplotypami G1 i G2) w sąsiednim APOL1 . Niemniej jednak niektóre badania sugerują związek polimorfizmów pojedynczych nukleotydów w MYH9 z CKD, która wydaje się być niezależna od powiązań z APOL1 G1 i G2.

Odziedziczone mutacje MYH9 mogą być odpowiedzialne za niesyndromiczną utratę słuchu.

Inne organizmy modelowe

Do badania funkcji MYH9 wykorzystano organizmy modelowe . Linia myszy z warunkowym nokautem , zwana Myh9 tm1a (EUCOMM) Wtsi, została wygenerowana w ramach programu International Knockout Mouse Consortium — wysokowydajnego projektu mutagenezy mającego na celu generowanie i dystrybucję zwierzęcych modeli chorób do zainteresowanych naukowców.

Samce i samice zwierząt poddano standaryzowanemu badaniu fenotypowemu w celu określenia skutków delecji. Przeprowadzono dwadzieścia sześć testów na zmutowanych myszach i zaobserwowano dwie znaczące nieprawidłowości. Nie zidentyfikowano homozygotycznych zmutowanych zarodków podczas ciąży, a zatem żaden nie przeżył do odsadzenia . Pozostałe testy przeprowadzono na heterozygotycznych zmutowanych dorosłych myszach; u tych zwierząt nie zaobserwowano żadnych dodatkowych istotnych nieprawidłowości.

Inne interakcje

Wykazano, że MYH9 oddziałuje z PRKCE .

Zobacz też

Notatki

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MYH9&oldid=1136103679 ”