Telethonin

TCAP
Protein TCAP PDB 1ya5.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, CMD1N, LGMD2G, T-cap, TELE, telethonin, CMH25, titin-cap, LGMDR7
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Telethonina , znana również jako Tcap , jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen TCAP . Telethonina ulega ekspresji w mięśniach sercowych i szkieletowych na dyskach Z i reguluje składanie sarkomerów, funkcję kanalików T i apoptozę . Telethoninę powiązano z kilkoma chorobami, w tym dystrofią mięśniową kończyn dolnych , kardiomiopatią przerostową , kardiomiopatią rozstrzeniową i idiopatyczną kardiomiopatia .

Struktura

Telethonina jest białkiem o masie cząsteczkowej 19,0 kDa, składającym się ze 167 aminokwasów. Telethonin ma unikalną strukturę β-kartki, która umożliwia antyrównoległe powiązanie z tytyny Z1-Z2 w mięśniach sercowych i szkieletowych . Analiza strukturalna pełnej długości Telethoniny z N-końcowym regionem Tytyny wskazuje, że C-koniec Telethoniny ma kluczowe znaczenie dla dimeryzacji dwóch kompleksów Telethonina/ Tytyna w wyższą strukturę oligomeryczną.

Funkcjonować

Ekspresja telethoniny jest regulowana rozwojowo zarówno w mięśniu sercowym , jak i mięśniu szkieletowym i uważa się, że ma kluczowe znaczenie dla składania sarkomerów. Stwierdzono , że telethonina jest późno składającym się białkiem obecnym tylko w dojrzałych miofibrylach na dyskach Z.

Telethonina tworzy kompleks z białkiem mięśniowym LIM (MLP) na dyskach Z sarkomeru , co stanowi część mechanizmu sensorycznego rozciągania kardiomiocytów . Wykazano również, że Telethonin wiąże się z podjednostką beta wolno aktywującego składnika opóźnionego prostownika kanału potasowego MinK w obszarach zlokalizowanych na błonach kanalików T otaczających linie Z w wewnętrznej części mięśnia sercowego . Ponadto Telethonin oddziałuje z kanałem sodowym Na(v)1,5 i zmienia kinetykę aktywacji poprzez podwojenie prądu okna. Dane te sugerują, że Telethonin może stanowić połączenie mechanoelektryczne między liniami Z i kanalikami T. Dalsze funkcjonalne dowody na to pochodzą z badań z wykorzystaniem myszy z nokautem Telethoniny (KO), które wykazały, że Telethonin jest zaangażowany w strukturę i funkcję kanalików T , a także apoptozę w sercu. Zwierzęta Telethonin KO wykazywały zachowane Tytyny na linii podstawowej, a zamiast tego wykazywały głęboki deficyt podczas jądra stres biomechaniczny w modulowaniu obrotu proapoptotycznego białka p53 . Zwierzęta Telethonin KO wykazywały również przejściową dyssynchronię wapnia , utratę kanalików T i obniżoną funkcję kanału wapniowego typu L.

Telethonina jest substratem kinazy tytynowej, kinazy białkowej D (PKD) i kinazy CaM II . Telethonina, podobnie jak TNNI3 , MYBPC3 i MYOM2 są fosforylowane przez PKD w kardiomiocytach , co prowadzi do zmniejszenia wrażliwości miofilamentów na wapń oraz przyspieszenia kinetyki mostka krzyżowego . Wykazano , że bis-fosforylacja telethoniny, szczególnie w miejscach seryny -157 i seryny -161, ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego Organizacja kanalików T i kinetyka przejściowa wewnątrzkomórkowego wapnia .

Wewnątrzkomórkowa degradacja telethoniny jest regulowana przez MDM2 w sposób zależny od proteasomów , ale niezależny od ubikwityny . Telethonin specyficznie oddziałuje z proapoptotycznym białkiem Siva , co sugeruje, że Telethonin może być zaangażowany w mechanizm leżący u podstaw zakażenia wirusem Coxsackie B3 w ostrym i przewlekłym zapaleniu mięśnia sercowego

Zidentyfikowano również, że telethonina jest ukierunkowana i regulowana przez aktywatory transkrypcji CLOCK i BMAL1 , wykazując w ten sposób, że TCAP jest genem regulowanym przez rytm okołodobowy.

Znaczenie kliniczne

Mutacje w tym genie są związane z dystrofią mięśniową kończyn dolnych typu R7 (wcześniej 2G), kardiomiopatią przerostową , kardiomiopatią rozstrzeniową , kardiomiopatią idiopatyczną i chorobami związanymi z mięśniami gładkimi przewodu pokarmowego.

Dwie mutacje w Telethoninie, Thr 137 Ile i Arg 153 His , są związane z kardiomiopatią przerostową , która wzmacnia wiązanie Telethoniny z Titiną i MYOZ2 . Mutacja Glu 132 Gln została powiązana z kardiomiopatią rozstrzeniową , która ma odwrotny skutek , ponieważ upośledza wiązanie Telethoniny z Titiną i MYOZ2 . Mutacje w Titinie związane z Wykazano, że kardiomiopatia rozstrzeniowa , w tym Val 54 Met , zaburza wiązanie tytyny z telethoniną. W mysim modelu kardiomiopatii rozstrzeniowej , podsumowując ludzką mutację kardiomiopatii rozstrzeniowej w MLP , Trp 4 Arg , badania wykazały, że ta mutacja zakłóca normalne wiązanie i lokalizację MLP z Telethoniną. W szczurzym modelu kardiomiopatii wywołanej nadciśnieniem , ludzki wariant BMP10 , Thr 326 Ile , wykazał zmniejszone wiązanie z Telethoniną i zwiększone wydzielanie pozakomórkowe.

Interakcje

Wykazano, że Telethonin wchodzi w interakcje z:

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Telethonin&oldid=1136219043 ”