Białko aktywacji fibroblastów, alfa

FAP
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, DPPIV, FAPA, SIMP, białko aktywujące fibroblasty alfa, FAPalpha
Identyfikatory zewnętrzne
Numer WE
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko aktywacji fibroblastów alfa (FAP-alfa), znane również jako endopeptydaza prolilowa FAP jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen FAP .

Endopeptydaza prolilowa FAP jest żelatynazą związaną z błoną o masie cząsteczkowej 170 kDa . Została niezależnie zidentyfikowana jako glikoproteina powierzchniowa rozpoznawana przez przeciwciało monoklonalne F19 w aktywowanych fibroblastach i proteazę eksprymowaną na powierzchni (seprazę) w inwazyjnych komórkach czerniaka .

Struktura i aktywność enzymatyczna

FAP jest transbłonową glikoproteiną typu II o długości 760 aminokwasów. Zawiera bardzo krótką cytoplazmatyczną część N-końcową (6 aminokwasów), region transbłonowy (aminokwasy 7–26) i dużą część zewnątrzkomórkową z domeną alfa/beta-hydrolazy i domeną śmigła beta o ośmiu ostrzach.

Rozpuszczalna forma FAP, pozbawiona części wewnątrzkomórkowej i transbłonowej, jest obecna w osoczu krwi. FAP jest nieklasyczną proteazą serynową , która należy do podrodziny oligopeptydaz prolilowych S9B. Inni członkowie podrodziny S9B to DPPIV , DPP8 i DPP9 . FAP jest najbliżej spokrewniony z DPPIV (około 50% ich aminokwasów jest identycznych). Miejsce aktywne FAP jest zlokalizowane w pozakomórkowej części białka i zawiera triadę katalityczną złożoną z Ser ⁶²⁴ Asp ⁷⁰² His ⁷³⁴ u ludzi i myszy. FAP jest aktywny katalitycznie jako homodimer o masie cząsteczkowej 170 kD i wykazuje aktywność dipeptydazy i endopeptydazy.

Zgłoszono, że FAP rozszczepia kilka bioaktywnych peptydów i białek strukturalnych, takich jak neuropeptyd Y (NPY), peptyd YY, substancja P (SP) i peptyd natriuretyczny typu B (BNP), ludzki czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF-21 ), ludzką antyplazminę alfa2 i zdenaturowany kolagen I i III. NPY, FGF-21 i antyplazmina alfa2 są uważane za fizjologiczne substraty FAP.

Wyrażenie i możliwa funkcja

Ekspresja FAP w warunkach fizjologicznych jest bardzo niska w większości dorosłych tkanek. Niemniej jednak FAP ulega ekspresji podczas rozwoju embrionalnego oraz u dorosłych w komórkach alfa trzustki w multipotencjalnych komórkach podścieliska szpiku kostnego (BM-MSC) i zrębie macicy.

Ekspresja FAP jest wysoka w reaktywnych fibroblastach zrębowych raków nabłonkowych, tkance ziarninowej gojących się ran oraz komórkach złośliwych mięsaków kości i tkanek miękkich. Uważa się, że FAP jest zaangażowany w kontrolę wzrostu fibroblastów lub interakcji nabłonkowo-mezenchymalnych podczas rozwoju, naprawy tkanek i karcynogenezy nabłonka.

Znaczenie kliniczne

Ekspresję FAP obserwuje się na aktywowanych fibroblastach zrębowych ponad 90% wszystkich ludzkich raków . Fibroblasty zrębu odgrywają ważną rolę w rozwoju, wzroście i przerzutach raków. Obecnie testuje się kilka podejść ukierunkowanych na FAP, głównie w leczeniu raka, w tym zastosowanie inhibitorów o niskiej masie cząsteczkowej, proleków aktywowanych przez FAP, różnych przeciwciał anty-FAP i ich koniugatów, limfocytów T FAP-CAR i szczepionek FAP.

Rozszczepiając FGF-21, uważa się również, że FAP może odgrywać możliwą rolę w metabolizmie energetycznym.

Talabostat jest inhibitorem FAP i pokrewnych enzymów, dla którego przeprowadzono badania kliniczne, ale dalsze badania są zawieszone.

Sibrotuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko FAP.

Dalsza lektura

•    Rettig WJ, Su SL, Fortunato SR, Scanlan MJ, Raj BK, Garin-Chesa P, Healey JH, Old LJ (sierpień 1994). „Białko aktywujące fibroblasty: oczyszczanie, mapowanie epitopów i indukcja przez czynniki wzrostu”. Międzynarodowy Dziennik Raka . 58 (3): 385–92. doi : 10.1002/ijc.2910580314 . PMID 7519584 . S2CID 26488735 .
•   Mathew S, Scanlan MJ, Mohan Raj BK, Murty VV, Garin-Chesa P, Old LJ, Rettig WJ, Chaganti RS (styczeń 1995). „Gen białka aktywacji fibroblastów alfa (FAP), domniemanej proteazy serynowej związanej z powierzchnią komórki, wyrażanej w zrębie raka i gojeniu się ran, mapuje się do pasma chromosomów 2q23”. Genomika . 25 (1): 335–7. doi : 10.1016/0888-7543(95)80157-H . PMID 7774951 .
•    Scanlan MJ, Raj BK, Calvo B, Garin-Chesa P, Sanz-Moncasi MP, Healey JH, Old LJ, Rettig WJ (czerwiec 1994). „Klonowanie molekularne białka aktywującego fibroblasty alfa, członka rodziny proteaz serynowych, selektywnie wyrażanego w fibroblastach zrębu raka nabłonka” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 91 (12): 5657–61. Bibcode : 1994PNAS...91.5657S . doi : 10.1073/pnas.91.12.5657 . PMC44055 . _ PMID 7911242 .
•    Piñeiro-Sánchez ML, Goldstein LA, Dodt J, Howard L, Yeh Y, Tran H, Argraves WS, Chen WT (marzec 1997). „Identyfikacja żelatynazy czerniaka związanej z błoną 170 kDa (sepraza) jako integralnej proteazy błonowej serynowej” . Journal of Biological Chemistry . 272 (12): 7595–601. doi : 10.1074/jbc.272.12.7595 . PMID 9065413 . S2CID 27391619 .
•   Goldstein LA, Ghersi G, Piñeiro-Sánchez ML, Salamone M, Yeh Y, Flessate D, Chen WT (lipiec 1997). „Klonowanie molekularne seprazy: integralna proteaza błonowa seryny z ludzkiego czerniaka” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekularne podstawy chorób . 1361 (1): 11–9. doi : 10.1016/s0925-4439(97)00032-x . PMID 9247085 .
•    Goldstein LA, Chen WT (styczeń 2000). „Identyfikacja alternatywnie złożonego mRNA seprazy, który koduje nową izoformę wewnątrzkomórkową” . Journal of Biological Chemistry . 275 (4): 2554–9. doi : 10.1074/jbc.275.4.2554 . PMID 10644713 . S2CID 45385101 .
•    Ghersi G, Dong H, Goldstein LA, Yeh Y, Hakkinen L, Larjava HS, Chen WT (sierpień 2002). „Regulacja migracji fibroblastów na matrycy kolagenowej przez kompleks peptydazy powierzchniowej komórki” . Journal of Biological Chemistry . 277 (32): 29231–41. doi : 10.1074/jbc.M202770200 . PMID 12023964 . S2CID 23470018 .
•   Levy MT, McCaughan GW, Marinos G, Gorrell MD (kwiecień 2002). „Wewnątrzwątrobowa ekspresja markera komórek gwiaździstych wątroby białka aktywującego fibroblasty koreluje ze stopniem zwłóknienia w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C”. Wątroba . 22 (2): 93–101. doi : 10.1034/j.1600-0676.2002.01503.x . PMID 12028401 .
•   Artym VV, Kindzelskii AL, Chen WT, Petty HR (październik 2002). „Bliskość molekularna seprazy i receptora aktywatora plazminogenu typu urokinazy na błonach komórkowych czerniaka złośliwego: zależność od integryn beta1 i cytoszkieletu” . rakotwórczość . 23 (10): 1593–601. doi : 10.1093/carcin/23.10.1593 . PMID 12376466 .
•     Gorrell MD, Wang XM, Levy MT, Kable E, Marinos G, Cox G, McCaughan GW (2003). „Wewnątrzwątrobowa ekspresja kolagenu i białka aktywującego fibroblasty (FAP) w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C”. Aminopeptydazy dipeptydylowe w zdrowiu i chorobie . adw. Do potęgi. Med. Biol . Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii . Tom. 524. s. 235–43. CiteSeerX 10.1.1.535.3436 . doi : 10.1007/0-306-47920-6_28 . ISBN 978-0-306-47717-1 . PMID 12675244 .
•   Jin X, Iwasa S, Okada K, Mitsumata M, Ooi A (2003). „Wzorce ekspresji seprazy, błonowej proteazy serynowej, w raku szyjki macicy i śródnabłonkowym nowotworze szyjki macicy”. Badania przeciwnowotworowe . 23 (4): 3195–8. PMID 12926053 .
•   Iwasa S, Jin X, Okada K, Mitsumata M, Ooi A (wrzesień 2003). „Zwiększona ekspresja seprazy, proteazy serynowej typu błonowego, jest związana z przerzutami do węzłów chłonnych w ludzkim raku jelita grubego”. Listy raka . 199 (1): 91-8. doi : 10.1016/S0304-3835(03)00315-X . PMID 12963128 .
•    Goodman JD, Rozypal TL, Kelly T (2003). „Sepraza, proteaza związana z błoną, zmniejsza zapotrzebowanie na wzrost komórek ludzkiego raka piersi w surowicy”. Kliniczne i eksperymentalne przerzuty . 20 (5): 459–70. doi : 10.1023/A:1025493605850 . PMID 14524536 . S2CID 1511984 .
•    Okada K, Chen WT, Iwasa S, Jin X, Yamane T, Ooi A, Mitsumata M (2004). „Sepraza, proteaza serynowa typu błonowego, ma różne wzorce ekspresji w raku żołądka typu jelitowego i rozlanego”. Onkologia . 65 (4): 363–70. doi : 10.1159/000074650 . PMID 14707457 . S2CID 41823279 .
•   Cheng JD, Valianou M, Canutescu AA, Jaffe EK, Lee HO, Wang H, Lai JH, Bachovchin WW, Weiner LM (marzec 2005). „Zniesienie aktywności enzymatycznej białka aktywacji fibroblastów osłabia wzrost guza” . Molekularne terapie raka . 4 (3): 351–60. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-04-0269 . PMID 15767544 .
•    Aertgeerts K, Levin I, Shi L, Snell GP, Jennings A, Prasad GS, Zhang Y, Kraus ML, Salakian S, Sridhar V, Wijnands R, Tennant MG (maj 2005). „Analiza strukturalna i kinetyczna specyficzności substratowej ludzkiego białka aktywacji fibroblastów alfa” . Journal of Biological Chemistry . 280 (20): 19441–4. doi : 10.1074/jbc.C500092200 . PMID 15809306 . S2CID 25810686 .
•    Fassnacht M, Lee J, Milazzo C, Boczkowski D, Su Z, Nair S, Gilboa E (sierpień 2005). „Indukcja odpowiedzi komórek T CD4 (+) i CD8 (+) na ludzki antygen zrębu, białko aktywujące fibroblasty: implikacje dla immunoterapii raka” . Kliniczne badania nad rakiem . 11 (15): 5566–71. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0699 . PMID 16061874 . S2CID 13455377 .

Linki zewnętrzne

• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q12884 (Human Prolyl endopeptydase FAP) w PDBe-KB .