Kalendarium stwardnienia guzowatego

Désiré-Magloire Bourneville po raz pierwszy opisał tę chorobę w 1880 roku, nazywając ją „ Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales ”.

Historia badań nad stwardnieniem guzowatym (TSC) obejmuje mniej niż 200 lat. TSC to rzadka, wieloukładowa choroba genetyczna , która może powodować wzrost łagodnych guzów w mózgu lub innych ważnych narządach, takich jak nerki , serce , oczy , płuca i skóra . Połączenie objawów może obejmować drgawki , opóźnienie rozwoju , problemy behawioralne i nieprawidłowości skórne, a także choroby płuc i nerek. TSC jest spowodowane mutacjami jednego z dwóch genów , TSC1 i TSC2 , które kodują odpowiednio białka hamartynę i tuberynę. Białka te działają jako supresory wzrostu guza i regulują proliferację i różnicowanie komórek. Pierwotnie uważana za rzadką patologiczną , obecnie jest ważnym przedmiotem badań nad powstawaniem i tłumieniem nowotworów.

Historię badań nad TSC dzieli się powszechnie na cztery okresy. Pod koniec XIX wieku wybitni lekarze pracujący w europejskich szpitalach klinicznych jako pierwsi opisali objawy korowe i dermatologiczne ; ci pierwsi badacze zostali nagrodzeni eponimami takie jak „choroba Bourneville'a” i „gruczolak łojowy Pringle'a”. Na początku XX wieku objawy te uznano za należące do jednego schorzenia. Odkryto dalsze zajęcie narządów, a także uświadomiono sobie, że stan ten był bardzo zmienny pod względem ciężkości. Pod koniec XX wieku nastąpił wielki postęp w obrazowania czaszki i odkryto dwa geny. Wreszcie początek XXI wieku przyniósł początek molekularnego zrozumienia choroby, wraz z możliwymi niechirurgicznymi metodami leczenia.

19 wiek

A sketch consisting only of the face and shirt collar. Across the nose, the cheeks adjacent to the nose and mouth, and the chin are numerous red pimples. Above are the words "1. Végétations vasculaires."

Végétations vasculaires Rayera .

1835: Francuski dermatolog Pierre François Olive Rayer opublikował atlas chorób skóry. Zawiera 22 duże kolorowe plansze z 400 rycinami przedstawionymi w systematycznym porządku. Na stronie 20, ryc. 1 to rysunek uważany za najwcześniejszy opis stwardnienia guzowatego. Zatytułowane „ végétations vasculaires ”, Rayer zauważył, że były to „małe naczynia krwionośne , o grudkowatym wyglądzie, rozległe narośla rozmieszczone na nosie i wokół ust”. Nie wspomniano o żadnym stanie medycznym związanym z chorobą skóry.

1850: Angielscy dermatolodzy Thomas Addison i William Gull opisali w Guy's Hospital Reports przypadek czteroletniej dziewczynki z „osobliwą wysypką rozciągającą się na nos i nieznacznie dotykającą oba policzki”, którą nazwali „vitiligoidea tuberosa”.

1862: niemiecki lekarz Friedrich Daniel von Recklinghausen , który pracował jako asystent Rudolfa Virchowa w Instytucie Anatomii Patologicznej w Berlinie przedstawił przypadek miejskiemu Towarzystwu Położniczemu. Serce niemowlęcia, które „zmarło po kilku oddechach”, miało kilka guzów. Nazwał te guzy „mięśniakami”, z których jeden był „wielkości gołębiego jaja”. Zauważył również, że mózg ma „dużą liczbę stwardnień”. Były to prawie na pewno mięśniaki prążkowanokomórkowe serca i kory mózgowej bulwy stwardnienia guzowatego. Nie rozpoznał odrębnej choroby, traktując ją jako ciekawostkę patologiczno-anatomiczną. Zamiast tego nazwisko von Recklinghausena zostałoby skojarzone z nerwiakowłókniakowatością po klasycznym artykule z 1881 roku.

1864: Niemiecki patolog Rudolf Virchow opublikował trzytomową pracę na temat nowotworów, w której opisano dziecko ze stwardnieniem guzowatym mózgu i mięśniakiem prążkowanokomórkowym serca. Jego opis zawierał pierwszą wskazówkę, że może to być choroba dziedziczna: siostra dziecka zmarła na guza mózgu.

1880: francuski neurolog Désiré-Magloire Bourneville miał okazję zetknąć się z chorobą, która nosi jego imię. Pracował jako nieoficjalny asystent Jeana Martina Charcota w La Salpêtrière . Zastępując swojego nauczyciela, Louisa JF Delasiauve , opiekował się Marie, 15-letnią dziewczyną z opóźnieniem psychomotorycznym , epilepsją oraz „zlewające się naczyniowo-grudkowe wykwity nosa, policzków i czoła”. Miała historię napadów padaczkowych od niemowlęctwa i została zabrana do szpitala dziecięcego w wieku trzech lat i uznana za beznadziejną. Miała trudności w nauce, nie mogła chodzić ani mówić. Będąc pod opieką Bourneville'a, Marie miała coraz większą liczbę napadów padaczkowych, które pojawiały się w grupach. Leczono ją quinquiną , bromkiem kamfory , azotynem amylu oraz zaaplikowano pijawki za uszy . 7 maja 1879 roku Marie zmarła w szpitalnym łóżku. The zwłok ujawniła twarde, gęste bulwy w zwojach mózgowych , które Bourneville nazwał Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales . Doszedł do wniosku, że były źródłem (ogniskiem) jej napadów. Ponadto w obu nerkach stwierdzono białawe twarde masy, jeden "wielkości orzecha włoskiego".

1881: niemiecki lekarz Hartdegen opisał przypadek dwudniowego dziecka, które zmarło w stanie padaczkowym . Sekcja zwłok wykazała małe guzy w bocznych komorach mózgu i obszarach stwardnienia korowego , który nazwał „glejakiem zwojowym cerebri congenitum”.

Mózgowe stwardnienie guzowate wykazujące sklerotyczne, przerostowe okrążenia.

1881: Bourneville i Édouard Brissaud zbadali czteroletniego chłopca w La Bicêtre . Tak jak poprzednio pacjent ten miał guzy korowe, padaczkę i trudności w nauce. Ponadto miał szmery w sercu , a podczas sekcji zwłok miał małe twarde guzy w ścianach komór mózgu (guzki podwyściółkowe) i małe guzy w nerkach ( angiomyolipoma ).

1885: francuscy lekarze Félix Balzer i Pierre Eugène Ménétrier opisali przypadek „adénomes sébacés de la face et du cuir” (gruczolak gruczołów łojowych twarzy i skóry głowy). Od tego czasu termin ten okazał się błędny, ponieważ nie są to gruczolaki ani nie pochodzą z gruczołów łojowych . Wysypka grudkowa jest obecnie znana jako angiofibroma twarzy.

1885: francuscy dermatolodzy François Henri Hallopeau i Émile Leredde opublikowali przypadek gruczolaka łojowego o twardym i włóknistym charakterze. Najpierw opisali shagreen , a później zauważyli związek między wysypką na twarzy a epilepsją.

1890: Szkocki dermatolog John James Pringle , pracujący w Londynie, opisał 25-letnią kobietę z inteligencją poniżej normy, szorstkimi zmianami na rękach i nogach oraz grudkową wysypką na twarzy. Pringle zwrócił uwagę na pięć poprzednich raportów, z których dwa nie zostały opublikowane. Gruczolak łojowy Pringle'a stałby się powszechnym eponimem wysypki na twarzy.

Początek 20 wieku

Head and shoulders of a young lady wearing a blouse, looking slightly to her right. Her light brown hair is tied up. Her face is covered in red pimples, particularly the cheeks around her nose, the fleshy part of her nose, and her chin.

Kobieta z gruczolakiem łojowym, 1900 r.

Fakoma siatkówki Jana van der Hoeve'a.

1901: Włoski lekarz GB Pellizzi badał patologię uszkodzeń mózgu. Zwrócił uwagę na ich dysplastyczny charakter, heterotopię korową i wadliwą mielinizację . Pellizzi podzielił bulwy na typ 1 (powierzchnia gładka) i typ 2 (z zagłębieniami w środku).

1903: Niemiecki lekarz Richard Kothe opisał włókniaki okołopaznokciowe, które później zostały ponownie odkryte przez holenderskiego lekarza Johannesa Koenena w 1932 r. (znane jako guzy Koenena).

1906: Australijski neurolog Alfred Walter Campbell , pracujący w Anglii, uważał zmiany w mózgu, skórze, sercu i nerkach za jedną chorobę. On też jako pierwszy opisał patologię w oku. Jego przegląd 20 zgłoszonych przypadków doprowadził go do zasugerowania diagnostycznej triady objawów, która jest częściej przypisywana Vogtowi .

1908: Niemiecki neurolog dziecięcy Heinrich Vogt ustalił kryteria diagnostyczne dla TSC, mocno łącząc wysypkę na twarzy z neurologicznymi konsekwencjami guzów korowych. Triada Vogta obejmująca epilepsję, idiotyzm i gruczolak łojowy utrzymywała się przez 60 lat, aż do badań przeprowadzonych przez Manuela Gómeza odkryli, że mniej niż jedna trzecia pacjentów z TSC miała wszystkie trzy objawy.

1910: J. Kirpicznick jako pierwszy uznał TSC za chorobę genetyczną. Opisał przypadki bliźniąt jednojajowych i dwujajowych, a także jedną rodzinę z trzema kolejnymi pokoleniami dotkniętymi chorobą.

1911: Edward Sherlock, adwokat i wykładowca biologii, opisał w swojej książce o „niedorozwoju” dziewięć przypadków. Ukuł termin epiloia , kontaminacja epilepsji i anoi (bezmyślności). Słowo to nie jest już powszechnie używane jako synonim TSC. Gorlin zasugerował w 1981 r., że może to być użyteczny akronim epilepsji , niskiej inteligencji i denoma sebaceum.

1913: H. Berg jako pierwszy stwierdził, że TSC jest zaburzeniem dziedzicznym , odnotowując jego przenoszenie przez dwa lub trzy pokolenia.

1914: P. Schuster opisał pacjenta z gruczolakiem łojowym i padaczką, ale o normalnej inteligencji. Ten zmniejszony fenotyp wyrażenie nazywa się forme fruste .

1918: Francuski lekarz René Lutembacher opublikował pierwszy opis torbielowatej choroby płuc u pacjenta z TSC. 36-letnia kobieta zmarła z powodu obustronnej odmy opłucnowej . Lutembacher uważał , że torbiele i guzki są przerzutami włókniakomięsaka nerki . To powikłanie, które dotyka tylko kobiety, jest obecnie znane jako limfangioleiomiomatoza (LAM).

1920: Holenderski okulista Jan van der Hoeve opisał siatkówkę hamartoma (fakoma). Zgrupował zarówno TSC, jak i nerwiakowłókniakowatość razem jako „ fakomatozy ” (później nazwane zespołami nerwowo-skórnymi).

1924: H. Marcus zauważył, że charakterystyczne cechy TSC, takie jak zwapnienia wewnątrzczaszkowe, były widoczne na zdjęciu rentgenowskim .

połowa XX wieku

1932: MacDonald Critchley i Charles JC Earl przebadali 29 pacjentów z TSC przebywających w szpitalach psychiatrycznych . Opisywali zachowania – nietypowe ruchy rąk, dziwaczne postawy i powtarzające się ruchy ( stereotypy ) – które dziś zostałyby uznane za autystyczne . Jednak minęło 11 lat, zanim Leo Kanner zaproponował termin „autyzm”. Zauważyli również towarzyszące im białe plamy na skórze (plamy hipomelaniczne).

1934: NJ Berkwitz i LG Rigler wykazali, że możliwe jest zdiagnozowanie stwardnienia guzowatego za pomocą pneumoencefalografia w celu uwidocznienia niezwapnionych guzków podwyściółkowych. Przypominały one „wosk kapiący z płonącej świecy” na komory boczne.

1942: Sylvan E. Moolten zaproponował „kompleks stwardnienia guzowatego”, który jest obecnie preferowaną nazwą. To rozpoznaje wielonarządowy charakter choroby. Moolten wprowadził trzy słowa opisujące jego patologię: „podstawowa zmiana jest hamartialna , stając się z kolei guzopodobna ( hamartoma ) lub prawdziwie nowotworowa ( hamartoblastoma ).”

1954: Norweski patolog Reidar Eker wyhodował linię szczurów Wistar predysponowanych do gruczolaków nerki . Szczur Eker stał się ważnym modelem raka dziedziczonego w sposób dominujący.

1966: Phanor Perot i Bryce Weir byli pionierami interwencji chirurgicznej w przypadku padaczki w przebiegu TSC. Spośród siedmiu pacjentów, którzy przeszli resekcję guza korowego, u dwóch ustąpiły napady padaczkowe. Wcześniej tylko czterech pacjentów było kiedykolwiek leczonych chirurgicznie z powodu padaczki w TSC.

1967: JC Lagos i Manuel Rodríguez Gómez dokonali przeglądu 71 przypadków TSC i stwierdzili, że 38% pacjentów ma normalną inteligencję.

1971: Amerykański genetyk Alfred Knudson opracował hipotezę „dwóch trafień” , aby wyjaśnić powstawanie siatkówczaka u dzieci i dorosłych. Dzieci miały wrodzoną mutację germinalną , która została połączona z mutacją somatyczną we wczesnym okresie życia , powodując guz. Model ten ma zastosowanie do wielu stanów związanych z genami supresorowymi nowotworów , takimi jak TSC. W latach 80. XX wieku badania Knudsona na szczurze Eker wzmocniły tę hipotezę.

1975: Giuseppe Pampiglione i E. Pugh, w liście do The Lancet zauważył, że do 69% pacjentów miało skurcze niemowlęce .

1975: Riemann po raz pierwszy użył ultradźwięków do zbadania nerek dotkniętych TSC u 35-letniej kobiety z przewlekłą niewydolnością nerek.

Koniec XX wieku

Normalny tomografia komputerowa czaszki.

A brightly coloured blob, roughly the shape of the head sliced horizontally, on a dark blue background. Within the head is a symmetrical pattern of blobs, having the false-colours of dark blue, cyan, green, yellow and red to indicate increasing brain activity.

Normalny skan PET czaszki.

1976: Tomografia komputerowa czaszki (CT, wynaleziona w 1972 r.) okazała się doskonałym narzędziem do diagnozowania nowotworów mózgu u dzieci, w tym występujących w stwardnieniu guzowatym.
1977: Ann Mercy Hunt MBE i inni zakładają Stowarzyszenie Stwardnienia Guzowego w Wielkiej Brytanii, aby zapewniać samopomoc i finansować badania.
1979: Manuel Gómez opublikował monografię : „Stwardnienie guzowate” który pozostał standardowym podręcznikiem przez trzy wydania w ciągu dwóch dekad. W książce po raz pierwszy opisano pełne spektrum kliniczne TSC i ustalono nowy zestaw kryteriów diagnostycznych, który ma zastąpić triadę Vogta.

1982: Kenneth Arndt skutecznie wyleczył naczyniakowłókniaka twarzy za pomocą lasera argonowego .

1983: Pozytonowa tomografia emisyjna (PET, wynaleziona w 1981) została porównana z elektroencefalografią (EEG) i CT. Stwierdzono, że jest w stanie zlokalizować epileptogenne bulwy korowe, które w przeciwnym razie zostałyby pominięte.

1984: Odkryto, że skupisko dziecięcych skurczów w TSC było poprzedzone ogniskowym wyładowaniem EEG.

1985: Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI, wynalezione w 1980 r.) zostało po raz pierwszy użyte w TSC do zidentyfikowania dotkniętych obszarów w mózgu dziewczynki ze stwardnieniem guzowatym.

1987: MR uznano za lepsze od obrazowania CT zarówno pod względem czułości, jak i swoistości. W badaniu piętnastu pacjentów zidentyfikowano guzki podwyściółkowe wystające do komór bocznych u dwunastu pacjentów, zniekształcenie normalnej architektury korowej u dziesięciu pacjentów (odpowiadające guzom korowym), rozszerzone komory u pięciu pacjentów i wyróżniono znaną gwiaździak z łagodnych guzków podwyściółkowych u jednego pacjenta.

1987: Stwierdzono, że obrazowanie MR jest w stanie przewidzieć kliniczną ciężkość choroby (padaczka i opóźnienie rozwojowe). Badanie 25 pacjentów wykazało korelację z liczbą zidentyfikowanych bulw korowych. W przeciwieństwie do tego, CT nie była użytecznym predyktorem, ale była lepsza w identyfikacji zwapniałych zmian.

1987: Analiza powiązań w 19 rodzinach z TSC zlokalizowała prawdopodobny gen na chromosomie 9.

1988: W badaniu szóstki dzieci z TSC guzy korowe znalezione w obrazowaniu MR dokładnie odpowiadały lokalizacji trwałych ognisk EEG. W szczególności czołowe bulwy korowe były związane z trudniejszymi do opanowania napadami padaczkowymi.

1990: Stwierdzono, że wigabatryna jest wysoce skutecznym lekiem przeciwpadaczkowym na skurcze niemowlęce, szczególnie u dzieci z TSC. Po odkryciu w 1997 r. ciężkiego, uporczywego zwężenia pola widzenia jako możliwego działania niepożądanego, monoterapia wigabatryną jest obecnie w dużej mierze ograniczona do tej grupy pacjentów.

1992: Analiza powiązań zlokalizowała drugi gen na chromosomie 16p13.3, blisko genu zespołu policystycznych nerek typu 1 (PKD1).

1993: Europejskie Konsorcjum Chromosomu 16 stwardnienia guzowatego ogłosiło sklonowanie TSC2 ; jej produkt nazywa się tuberyną.

1994: Odkryto, że szczur Eker jest zwierzęcym modelem stwardnienia guzowatego; ma mutację w szczurzym odpowiedniku genu TSC2.

MRI odzyskiwania atenuowanej inwersji płynu (FLAIR) był znacznie lepszy niż standardowa T ₂ -ważone obrazy przy wyróżnianiu małych bulw, zwłaszcza podkorowych.
z 1995 r. Z sekwencjami

1997: Konsorcjum TSC1 ogłosiło sklonowanie TSC1; jej produkt nazywa się hamartin.

1997: Odkryto, że gen PKD1, który prowadzi do autosomalnej dominującej policystycznej choroby nerek (ADPKD), oraz gen TSC2 sąsiadują na chromosomie 16p13.3. Zespół z Instytutu Genetyki Medycznej w Walii zbadał 27 niespokrewnionych pacjentów z TSC i torbielowatością nerek. Doszli do wniosku, że poważne choroby nerek u osób z TSC są zwykle spowodowane ciągłymi delecjami genów TSC2 i PKD1. Zauważyli również, że choroba była inna (wcześniejsza i cięższa) niż ADPKD i że pacjenci z TSC1 nie cierpieli na istotną torbielowatość.

1997: Patrick Bolton i Paul Griffiths zbadali 18 pacjentów z TSC, z których połowa miała jakąś formę autyzm . Odkryli silny związek między bulwami w płatach skroniowych a pacjentami z autyzmem.

1998: Konferencja konsensusowa dotycząca stwardnienia guzowatego wydała zmienione kryteria diagnostyczne.

1998: Włoski zespół wykorzystał magnetoencefalografię (MEG) do zbadania trzech pacjentów z TSC i częściową padaczką. W połączeniu z MRI byli w stanie zbadać związek między guzowatymi obszarami mózgu, nieprawidłowym funkcjonowaniem neuronów i obszarami epileptogennymi. Późniejsze badania potwierdziłyby, że MEG przewyższa EEG w identyfikacji bulwy eliptogennej, która może być kandydatem do resekcji chirurgicznej.

21. Wiek

A 3D skeleton of the molecular structure consisting of over around fifty small grey spheres representing carbon, linked by grey tubes. Attached to these are white spheres representing hydrogen. There are a handful of red spheres representing oxygen, and one blue sphere, which is nitrogen.

Rapamycyna (syrolimus)

2001: Wieloośrodkowa kohorta 224 pacjentów została zbadana pod kątem mutacji i ciężkości choroby. Osoby z TSC1 były mniej dotknięte chorobą niż osoby z TSC2. Mieli mniej napadów i mniej upośledzeń umysłowych. Niektóre objawy TSC były rzadkie lub nieobecne u osób z TSC1. Wniosek jest taki, że „zarówno mutacje germinalne, jak i somatyczne wydają się być mniej powszechne w TSC1 niż w TSC2”.

2002: Kilka grup badawczych zbadało, w jaki sposób produkty genów TSC1 i TSC2 (tuberyna i hamartin) współdziałają w hamowaniu ssaczego celu rapamycyny Sygnalizacja w dół, w której pośredniczy (mTOR). Ten ważny szlak reguluje proliferację komórek i supresję guza.

2002: Stwierdzono, że leczenie rapamycyną (sirolimusem) zmniejsza guzy w modelach stwardnienia guzowatego szczura Ekera (TSC2) i myszy (TSC1).

2006: Małe próby wykazały obiecujące wyniki w stosowaniu rapamycyny w celu zmniejszenia naczyniakomięśniakotłuszczaka i gwiaździaków. Rozpoczęto kilka większych, wieloośrodkowych badań klinicznych: limfangioleiomiomatozę (LAM) i angiomyolipoma nerki (AML) leczono rapamycyną; Gwiaździaki olbrzymiokomórkowe leczono ewerolimusem, pochodną rapamycyny .

2012

Zorganizowano konferencję konsensusową i opublikowano zmienione wytyczne dotyczące diagnozowania i leczenia stwardnienia guzowatego.

Notatki

Acierno LJ (1994). Historia Kardiologii . Taylora i Franciszka. P. 427. ISBN 978-1-85070-339-6 .
Curatolo P., wyd. (2003). Kompleks stwardnienia guzowatego: od podstaw nauki do fenotypów klinicznych . MacKeith Press. ISBN 978-1-898683-39-1 .
Gomez MR (1995). „Historia zespołu stwardnienia guzowatego”. Mózg i rozwój . 17 Suppl (suppl): 55–7. doi : 10.1016/0387-7604(94)00130-8 . PMID 8882573 . S2CID 4770497 .
Rott HD, Mayer K, Walther B, Wienecke R (2005). „Zur Geschichte der Tuberösen Sklerose (Historia stwardnienia guzowatego)” (PDF) (w języku niemieckim). Tuberöse Sklerose Deutschland eV Zarchiwizowane od oryginału (PDF) w dniu 15 marca 2007 r . Źródło 8 stycznia 2007 .