paksylina

Nie mylić z neurotoksyną paksyliną .

PXN
Protein PXN PDB 1KKY.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, entrez:5829, paxillin
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Paksylina jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PXN . Paxillin ulega ekspresji w ogniskowych zrostach komórek nieprążkowanych i w costamerach komórek mięśni poprzecznie prążkowanych i działa w celu przylegania komórek do macierzy pozakomórkowej . Mutacje w PXN , jak również nieprawidłowa ekspresja białka paksyliny są zaangażowane w progresję różnych nowotworów.

Struktura

Ludzka paksylina ma masę cząsteczkową 64,5 kDa i długość 591 aminokwasów .

Region C-końcowy paksyliny składa się z czterech tandemowych domen LIM z podwójnym palcem cynkowym , które są bogate w cysteinę / histydynę z konserwatywnymi powtórzeniami; służą one jako miejsca wiązania dla białkowej fosfatazy tyrozynowej-PEST , tubuliny i służą jako motyw kierujący dla zrostów ogniskowych .

N -końcowy region paksyliny ma pięć wysoce konserwatywnych sekwencji bogatych w leucynę , zwanych motywami LD, które pośredniczą w kilku interakcjach, w tym z pp125FAK i winkuliną . Przewiduje się, że motywy LD utworzą amfipatyczne helisy alfa , z każdą resztą leucyny umieszczoną na jednej stronie helisy alfa , tworząc hydrofobowy interfejs wiążący białka. Region N-końcowy ma również domenę bogatą w prolinę , która ma potencjał dla Src- Wiązanie SH3 . Trzy N-końcowe motywy Y XX P mogą służyć jako miejsca wiązania dla talin lub v-Crk SH2 .

Funkcjonować

Paxillin jest białkiem adaptera transdukcji sygnału , odkrytym w 1990 roku w laboratorium Keitha Burridge'a. C-końcowy region paksyliny zawiera cztery domeny LIM , które kierują paksylinę do zrostów ogniskowych . Przypuszcza się, że jest to związane bezpośrednio z cytoplazmatycznym ogonem beta- integryny . N-końcowy region paksyliny jest bogaty w miejsca interakcji białko-białko. Białka wiążące się z paksyliną są różnorodne i obejmują białkowe kinazy tyrozynowe , takie jak Src i kinaza ogniskowej adhezji (FAK) , białka strukturalne, takie jak winkulina i aktopaksyna, oraz regulatory organizacji aktyny, takie jak COOL/PIX i PKL/GIT. Paksylina jest fosforylowana przez tyrozynę przez FAK i Src po zaangażowaniu integryny lub stymulacji czynnikiem wzrostu, tworząc miejsca wiązania dla białka adaptorowego Crk .

W komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych paksylina jest ważna w costamerogenezie lub tworzeniu costameres , które są wyspecjalizowanymi strukturami przypominającymi adhezję ogniskową w komórkach mięśniowych, które wiążą struktury dysku Z w sarkolemmie z macierzą pozakomórkową . Obecny roboczy model kostamerogenezy polega na tym, że w hodowanych, niezróżnicowanych mioblastach integryna alfa-5 , winkulina i paksylina są złożone i zlokalizowane głównie w ogniskowych zrostach . Podczas wczesnego różnicowania dochodzi do tworzenia premiofibryli poprzez sarkomerogenezę , a premiofibryle gromadzą się w strukturach typowych dla zrostów ogniskowych w komórkach innych niż mięśnie; podobne zjawisko obserwuje się w hodowanych kardiomiocytach . Premiofibryle stają się powstającymi miofibrylami, które stopniowo wyrównują się, tworząc dojrzałe miofibryle i pojawiają się powstające struktury costamere . Białka Costameric redystrybuują, tworząc dojrzałe costamery . Chociaż dokładne funkcje paksyliny w tym procesie wciąż nie są znane, badania nad partnerami wiążącymi paksyliny dostarczyły mechanistycznego zrozumienia jej funkcji. Bogaty prolinę region paksyliny specyficznie wiąże się z drugą domeną SH3 ponsyny , która pojawia się po rozpoczęciu różnicowania miogennego iz ekspresją ograniczoną do costamerów . Wiemy również, że wiązanie paksyliny z kinazą ogniskowej adhezji (FAK) ma kluczowe znaczenie dla kierowania funkcją paksyliny. Fosforylacja _ _ FAK w serynie -910 reguluje interakcję FAK z paksyliną i kontroluje stabilność paksyliny w costamerach w kardiomiocytach , przy czym fosforylacja zmniejsza okres półtrwania paksyliny. Jest to ważne, aby zrozumieć, ponieważ stabilność FAK -paksylina jest prawdopodobnie odwrotnie proporcjonalna do stabilności interakcji winkulina -paksylina, co prawdopodobnie wskazywałoby na siłę interakcji costamere , jak również reorganizacja sarkomerów ; procesów związanych z kardiomiopatią rozstrzeniową . Dodatkowe badania wykazały, że sama paksylina jest fosforylowana, a to uczestniczy w hipertroficznych szlakach sygnałowych w kardiomiocytach . Traktowanie kardiomiocytów hipertroficznym agonistą, fenylefryną, stymulowało szybki wzrost fosforylacji tyrozyny paksyliny , w której pośredniczyły białkowe kinazy tyrozynowe .

Reorganizację strukturalną paksyliny w kardiomiocytach wykryto również w mysich modelach kardiomiopatii rozstrzeniowej . W mysim modelu tropomoduliny dystrybucja paksyliny została zmieniona wraz ze zwiększoną fosforylacją i rozszczepieniem paksyliny. Podobnie wykazano, że paksylina ma zmienioną lokalizację w kardiomiocytach myszy transgenicznych wyrażających konstytutywnie aktywny rac1 . Dane te pokazują, że zmiany w costameric organizacja, częściowo poprzez redystrybucję paksyliny, może być mechanizmem patogennym w kardiomiopatii rozstrzeniowej . Ponadto u myszy poddanych przerostowi serca wywołanemu przeciążeniem ciśnieniowym , indukującemu kardiomiopatię przerostową , poziomy ekspresji paksyliny wzrosły, co sugeruje rolę paksyliny w obu typach kardiomiopatii .

Znaczenie kliniczne

Wykazano, że paxillin odgrywa istotną klinicznie rolę u pacjentów z kilkoma rodzajami raka. Zwiększoną ekspresję paksyliny wykryto w obszarach przednowotworowych hiperplazji , metaplazji płaskonabłonkowej i metaplazji komórek kubkowych , a także zmian dysplastycznych i raka u pacjentów wysokiego ryzyka z gruczolakorakiem płuc . Mutacje w PXN są związane ze zwiększonym wzrostem guza, proliferacją komórek i inwazją w tkankach raka płuc.

Spójnym odkryciem podczas transformacji guza jest to, że białko paksyliny jest rekrutowane i fosforylowane . Paxillin odgrywa rolę w szlaku sygnałowym kinazy tyrozynowej MET, który jest regulowany w górę w wielu nowotworach.

Interakcje

Wykazano, że Paxillin wchodzi w interakcje z:

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Paxillin&oldid=1142723428 ”