Syntaza kurkuminy
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| syntazy kurkuminy 1 (CURS1). | |||||||||
| nr WE | 2.3.1.217 | ||||||||
| nr CAS | 1245303-08-5 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRYM | profil | ||||||||
| Struktury PDB | RCSB PDB PDBe PDB suma | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| syntazy kurkuminy 2 (CURS2). | |||||||||
| nr WE | 2.3.1.219 | ||||||||
| nr CAS | 1245303-09-6 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRYM | profil | ||||||||
| Struktury PDB | RCSB PDB PDBe PDB suma | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| syntazy kurkuminy 3 (CURS3). | |||||||||
| nr WE | 2.3.1.219 | ||||||||
| nr CAS | 1245303-10-9 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRYM | profil | ||||||||
| Struktury PDB | RCSB PDB PDBe PDB suma | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Syntaza kurkuminy kategoryzuje trzy izoformy enzymów ( CURS1, 2 i 3 ), syntazy poliketydowe typu III (PKS) obecne w liściach i kłączach kurkumy ( Curcuma longa ) , które syntetyzują kurkuminę . CURS1-3 są odpowiedzialne za hydrolizę feruloilodiketydu- CoA , wytwarzanego wcześniej na szlaku kurkuminoidowym, oraz reakcję kondensacji dekarboksylacyjnej , które razem stanowią jeden z końcowych etapów szlaku syntezy kurkuminy, demetoksykurkuminy i bisdemetoksykurkuminy , związków dających kurkumę zarówno jego charakterystyczny żółty kolor, jak i tradycyjne korzyści medyczne. CURS nie należy mylić z syntazą kurkuminoidową (CUS), która katalizuje jednonaczyniową syntezę bisdemetoksykurkuminy w Oryza sativa .
Struktura
Badania krystalizacji wykazały, że syntaza kurkuminy jest homodimerem podjednostek ketosyntazy . Każdy zawiera wysoce konserwatywną triadę katalityczną Cys (164), His (303), Asn (336) i wykazano, że CURS1 wykazuje wzór fałdowania αβαβα, konserwatywne cechy PKS typu III. Triady katalityczne są od siebie niezależne i znajdują się w centrum każdego monomeru, połączone z powierzchnią tunelem wiążącym CoA. Podczas gdy CURS1, 2 i 3 mają w przybliżeniu 80% identyczności sekwencji aminokwasów, ich niewielkie różnice strukturalne odpowiadają za różnice w preferowanych substratach starterowych i najbardziej płodnym produkcie.
Mechanizm
Każdy CURS katalizuje reakcje niezbędne do przekształcenia feruloilodiketydu-CoA w kurkuminoid, ale trzy izoformy mają preferowane substraty i produkty startowe. CURS1 przekształca estry feruloilodiketydu-CoA w kurkuminę przy użyciu feruloilo -CoA wyłącznie jako substratu startowego. CURS2 wytwarza zarówno kurkuminę, jak i demetoksykurkuminę, faworyzując feruloilo-CoA jako starter, a CURS3 wytwarza kurkuminę, demetoksykurkuminę i bisdemetoksykurkuminę z feruloilo-CoA lub 4- kumaroilo-CoA jako substratu startera. Fakt, że preferencje substratów starterowych różnią się między trzema CURS, potwierdzają badania znakowania węglem potwierdzające włączenie różnych substratów starterowych do produktów kurkuminoidowych w C. longa .
Wyjaśniono jedynie mechanizm CURS1. W pierwszym etapie ugrupowanie feruloilowe feruloilo-CoA jest przenoszone do Cys (164), a następnie feruloilodiketyd-CoA wchodzi do tunelu wiążącego CoA i ulega hydrolizie w nieznanym mechanizmie do β- ketokwasu . Kwas jest następnie używany jako substrat przedłużający w triadzie katalitycznej, gdzie ulega kondensacji dekarboksylacyjnej z ugrupowaniem feruloilowym na Cys (164). Uważa się, że mechanizm ten jest identyczny z mechanizmem dekarboksylacyjnej kondensacji malonylo-CoA w innych PKS typu III. Wykazano, że hydroliza diketydu jest etapem ograniczającym szybkość enzymu.
Wcześniej wysunięto hipotezę, że szlak kurkumoidalny wykorzystywał dwa cynamoilo-CoA i jeden malonylo-CoA, ale sugerowano temu brak niezbędnego związku pośredniego takiego szlaku (bisdeshydroksybisdesmetoksykurkumina), wzmacniając dowody na feruloilo-CoA lub 4-kumaroilo-CoA jako substrat startowy w CURS.
Aktywność biologiczna
Produkcja kurkuminy i jej pochodnych przez CURS może być mechanizmem obronnym C. longa przed zagrożeniami wewnętrznymi i zewnętrznymi. Kurkumina jest silnym przeciwutleniaczem , ponieważ jej struktura fenolowa, o największej aktywności w kurkuminie, a nie w jej demetoksylowanych pochodnych, działa jak aparat wychwytujący wolne rodniki , eliminując wolne nadtlenki i DPPH z komórek rośliny. Syntaza kurkuminy może również do pewnego stopnia chronić Curcuma longa przed roślinożercami, ponieważ kurkumina ma wyraźnie gorzki smak: badania pokazują, że CURS1, 2 ma wyższą ekspresję w liściach C. longa niż w kłączu, podczas gdy CURS3 wykazuje taką samą ekspresję w obu lokalizacjach.
Rola w badaniach nad rakiem
Badania sugerują, że kurkumina jest aktywną cząsteczką przeciwnowotworową przeciwko nowotworom mózgu, piersi, kości, krwi, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, a także nowotworom piersi i ginekologii. Cząsteczka osiąga tę aktywność w szerokim zakresie poprzez regulację w górę lub w dół wielu receptorów, kinaz , czynników wzrostu , czynników transkrypcyjnych i cytokin zapalnych , między innymi, dlatego jej biosynteza jest bardzo interesująca dla medycyny.
Na przykład kurkumina hamuje ssaczy czynnik jądrowy κB (NF-κB), zapobiegając jego translokacji do jądra. To hamujące działanie reguluje w górę poziomy komórek preapoptotycznych i apoptotycznych, eliminując uszkodzone komórki i zniechęcając do nieprawidłowych wzorców wzrostu, a także zmniejszając poziomy chemokin . Ponieważ aktywowany NF-κB jest związany ze stresem oksydacyjnym , hamowanie czynnika jądrowego przez kurkuminę jest zgodne z rolą tej substancji chemicznej jako przeciwutleniacza. W roślinach istnieje system homologiczny do sygnalizacji NF-κB, co jest dowodem na to, że kurkumina może odgrywać podobną rolę u C. longa , jak u ludzi.
Synteza kurkuminy w C. longa była do niedawna jedyną łatwo dostępną metodą syntezy kurkuminy. Obecnie syntezy laboratoryjne są w stanie wytworzyć tę substancję chemiczną, a liczne zespoły konstruują analogi kurkuminy przeznaczone do ukierunkowania na określone procesy biologiczne, takie jak omówiony wcześniej szlak sygnałowy NFκB.
