Tricyrybina
 | |
| Identyfikatory | |
|---|---|
| |
| Numer CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C13H16N6O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 320,309 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Triciribina to lek przeciwnowotworowy, który po raz pierwszy zsyntetyzowano w latach 70. XX wieku i bez powodzenia badano klinicznie w latach 80. i 90. XX wieku. Po odkryciu na początku 2000 roku, że lek byłby skuteczny przeciwko nowotworom z hiperaktywowanym Akt , jest on teraz ponownie rozważany w różnych nowotworach. Jako PTX-200 lek znajduje się obecnie w dwóch wczesnych fazach badań klinicznych dotyczących raka piersi i raka jajnika, prowadzonych przez firmę Prescient Therapeutics zajmującą się opracowywaniem leków małocząsteczkowych .
Tło
Triciribina jest przepuszczalnym dla komórek nienaturalnym nukleozydem , który hamuje fosforylację i sygnalizację wszystkich trzech członków rodziny Akt - Akt-1, Akt-2 i Akt-3. Są to kinazy białkowe serynowo / treoninowe w szlaku sygnałowym kinazy 3-fosfoinozytydu (PI3K), które odgrywają kluczową rolę w regulacji proliferacji i przeżycia komórek. Po rekrutacji Akt do błony plazmatycznej fosforylacja przy treoninie 308 i serynie 473 (numeracja Akt-1) przez PDK-1 lub PDK-2 powoduje pełną aktywację enzymu. Tricyrybina nie hamuje PI3K lub PDK1, bezpośrednich aktywatorów Akt, ani PKC , PKA , ERK 1/2, kinazy indukowanej przez surowicę i glikokortykoidy, p38, STAT3 ani szlaków sygnałowych JNK.
Wczesny rozwój, 1971-2004
Stwierdzono, że tricyrybina, zsyntetyzowana po raz pierwszy w 1971 r., ma określone właściwości przeciwnowotworowe, a ester fosforanowy leku wszedł do badań klinicznych w latach 80. XX wieku, ponieważ miał lepszą rozpuszczalność. Badania wykazały, że lek jest toksyczny z ograniczoną skutecznością. Na przykład badanie fazy I przeprowadzone w 1984 r. oceniające 33 pacjentów z zaawansowanym rakiem stosujących schemat pięciodniowej ciągłej infuzji wykazało hiperglikemię , hepatotoksyczność i małopłytkowość jako powszechną toksyczność z poprawą raka tylko jednego pacjenta. Badanie fazy II przeprowadzone w 1993 roku wykazało, że tylko dwie osoby odpowiedziały na leczenie z 21 pacjentek z rakiem szyjki macicy. Triciribina była powszechnie uważana za nieudany lek przeciwnowotworowy aż do jej „rehabilitacji” na początku XXI wieku. [ potrzebne źródło ]
Rozwój jako inhibitor Akt, 2004 -
Na początku XXI wieku Said Sebti z H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute w Tampa na Florydzie i Jin Cheng z University of South Florida ustalili, że triciribina będzie skuteczna przeciwko nowotworom z hiperaktywowaną AKT. Do 2010 r. wyjaśniono ważne elementy mechanizmu działania tricirybiny, w tym zapobieganie translokacji błonowej AKT, a konkretnie jej wiązanie się z domeną PH AKT, blokując w ten sposób jej rekrutację do błony, co prowadzi do późniejszego zahamowania fosforylacji AKT.
- Praca przedkliniczna, 2004-2015. Szereg badań przedklinicznych potwierdziło wstępne odkrycie z 2004 r., w tym jedno wykazujące synergię z tipifarnibem i jedno wykazujące skuteczność w komórkach raka trzustki.
- Faza I w guzach litych, 2011. To badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne sugeruje, że leczenie PTX-200 może hamować fosforylowaną AKT w guzach w tolerowanych dawkach.
- Faza I w zaawansowanej białaczce, 2013 (identyfikator ClinicalTrials.gov NCT00642031). To badanie, przeprowadzone w Lee Moffitt oraz MD Anderson Cancer Center, testowało Triciribinę jako pojedynczy środek. Spośród 32 ocenianych pacjentów, 15 miało postępującą chorobę, a 17 miało stabilną chorobę po jednym cyklu leczenia. Spośród pacjentów ze stabilną chorobą, 3 pacjentów z AML osiągnęło ≥50% blastów w szpiku kostnym , a czwarty pacjent z przewlekłą białaczką mielomonocytową miał znaczne zmniejszenie śledziony i ustąpienie leukocytozy .
Obecny rozwój
Podobnie jak PTX-200, triciribina jest obecnie w fazie Ib/II badania nad rakiem piersi) i fazy Ib w raku jajnika opornym na platynę.