Ironomycyna

Ironomycyna
Nazwy
	nazwa IUPAC (2R)-2-[(2R,5S,6R)-6-{(2S,3S,4S,6R)-6-[(2S,5S,7R,9S,10S,12R,15R)-2-[ (2R,5R,6S)-5-etylo-5-hydroksy-6-metylotetrahydro-2H-piran-2-ylo]-2,10,12-trimetylo-15-(2-propyn-1-yloamino)-1 ,6,8-trioxadispiro[4.1.5.3 ]pentadec-13-en-9-ylo]-3-hydroksy-4-metylo-5-okso-2-oktanylo}-5-metylotetrahydro-2H-piran-2-yl kwas butanowy
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz;
CHEMBL	ChEMBL4449213;
ChemSpider	58838622;
Identyfikator klienta PubChem	155520759;
	InChI InChI=1S/C45H73NO10/c1-12-24-46-35-18-21-44(56-45(35)23-22-42(11,55-45)36-19-20-43(51, 15-4)31(10)52-36)28(7)25-27(6)40(54-44)33(14-3)38(48)29(8)37(47)30(9) 39-26(5)16-17-34(53-39)32(13-2)41(49)50/h1,18,21,26-37,39-40,46-47,51H,13- 17,19-20,22-25H2,2-11H3,(H,49,50)/t26-,27-,28+,29-,30-,31-,32+,33-,34+,35 +,36+,37+,39+,40-,42-,43+,44-,45-/m0/s1 Klucz: CPVCFIJOMZZLDG-LIAGKXCRSA-N ;
	UŚMIECH CC[C@H]([C@H]1CC[C@H](C)[C@H]([C@H]([C@H](O)[C@H](C)C ([C@@H]([C@H]([C@@H](C)C[C@H]2C)O[C@@]2(C=C[C@H]3NCC#C )O[C@]43CC[C@](C)([C@H]5CC[C@](O)(CC)[C@H](C)O5)O4)CC)=O)C )O1)C(O)=O;
Nieruchomości
Wzór chemiczny	C 45 H 73 N O 10
Masa cząsteczkowa	788,076 g·mol -1
Farmakologia
Kod ATCvet	QP51AH01 ( KTO )
	O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa). Referencje w infoboksie

Ironomycyna jest pochodną salinomycyny i silną małą cząsteczką przeciwko przetrwałym komórkom macierzystym raka , która jest poddawana ocenie przedklinicznej przez SideROS pod kątem leczenia raka. Wykazano, że ironomycyna indukuje ferroptozę w liniach komórkowych raka piersi, a jej mechanizm działania polega na celowaniu w żelazo lizosomalne.

Badania przedkliniczne

Ironomycyna zabija komórki macierzyste raka piersi u myszy i jest silniejsza in vitro i in vivo niż jej macierzysty przeciwbakteryjny naturalny produkt salinomycyna. Ironomycyna iw mniejszym stopniu salinomycyna celowały w nowotworowe komórki macierzyste odpowiedzialne za przerzuty i nawroty.

Mechanizm działania , dzięki któremu ironomycyna i salinomycyna zabijają nowotworowe komórki macierzyste, obejmuje sekwestrację żelaza w lizosomach, co prowadzi do produkcji reaktywnych form tlenu, przepuszczalności błony lizosomalnej i ferroptozy w raku piersi. Podczas gdy mezenchymalne komórki raka piersi są podatne na ferroptozę, ironomycyna i salinomycyna mogą wywoływać śmierć komórki niezależnie od ferroptozy w innych typach komórek nowotworowych.

Te kandydujące leki zniosły zdolność HMLER CD24 ^low do tworzenia kolonii przy niskich stężeniach, a ironomycyna zapobiegała rozwijaniu się komórek nowotworowych w zawiesinie, co jest dobrze znaną cechą macierzystych komórek nowotworowych, przy niskiej dawce (tj. 30 nM). Ten wpływ na rakowe komórki macierzyste wykazano in vivo , gdzie ironomycyna zmniejszała zdolność komórek nowotworowych do wysiewania guza (PDX piersi), skuteczniej niż salinomycyna i docetaksel . Endocytoza żelaza, w której pośredniczy CD44, dominuje w stanie mezenchymalnym komórek nowotworowych, a żelazo działa jako metaliczny katalizator do demetylacji represyjnego histonu (H3K9), który reguluje ekspresję genów mezenchymalnych.

Zdolność ironomycyny do zabijania zarówno nowotworowych komórek macierzystych, jak i lekoopornych komórek rakowych (utrzymujących się) może zapewnić korzyść terapeutyczną w leczeniu raka. Ironomycyna to przedkliniczny proces rozwojowy firmy biotechnologicznej SideROS do leczenia nowotworów opornych na leki, takich jak ostra białaczka szpikowa, potrójnie ujemny rak piersi, rak trzustki i chłoniak nieziarniczy.

Synteza

Zespół z ICSN opracował chemiczną syntezę analogów salinomycyny, w tym ironomycyny, które są silniejsze niż salinomycyna. Ironomycyna jest syntetyzowana w dwóch etapach z soli sodowej salinomycyny: (1) chemoselektywne utlenianie allilowe i (2) chemo- i diastereoselektywne redukujące aminowanie przy C20 prowadzące do alkinowej pochodnej ironomycyny.

Zobacz też

Salinomycyna , która jest materiałem źródłowym syntezy ironomycyny, jest znacznie słabsza in vitro przeciwko przetrwałym komórkom rakowym
Terapia celowana