moroidyna

moroidyna
Nazwy
	nazwa IUPAC (8S,9S,12S,15S,18S,21S,27S)-21-[3-(diaminometylidenoamino)propylo]-12-(2-metylopropylo)-10,13,16,19,22,25-heksaokso-9 -{[(2S)-5-oksopirolidyno-2-karbonylo]amino}-8,15-di(propan-2-ylo)-2,11,14,17,20,23,26,30,32-nonazapentacyklo Kwas [16.14.2.1 3,7 ,1 29,32 ,0 4,33 ]heksatriakonta-1(33),3,5,7(36),29(35),30-heksaen-27-karboksylowy
Identyfikatory
Numer CAS	104041-75-0 ;
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz;
CHEMBL	ChEMBL385762;
ChemSpider	10356647;
Identyfikator klienta PubChem	14311394;
	InChI InChI=1S/C47H66N14O10/c1-21(2)14-31-43(67)59-37(23(5)6)44(68)58-32-17-27-26-10-9-24( 36(22(3)4)38(45(69)57-31)60-41(65)29-11-12-34(62)53-29)15-30(26)55-39(27) 61-19-25(52-20-61)16-33(46(70)71)54-35(63)18-51-40(64)28(56-42(32)66)8-7- 13-50-47(48)49/h9-10,15,19-23,28-29,31-33,36-38,55H,7-8,11-14,16-18H2,1-6H3, (H,51,64)(H,53,62)(H,54,63)(H,56,66)(H,57,69)(H,58,68)(H,59,67)( H,60,65)(H,70,71)(H4,48,49,50)/t28-,29-,31-,32-,33-,36+,37-,38-/m0/s1 Klucz: UCSHFBQCLZMAJY-QFMFBHDYSA-N ;
	UŚMIECH CC(C)C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]2Cc3c4ccc(cc4[nH]c3-n5cc(nc5)C[C@H] ](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC2=O)CCCCNC(=[NH2+])N)C(=O)[O-])[C@H]([C @@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@@H]6CCC(=O)N6)C(C)C)C(C)C;
Nieruchomości
Wzór chemiczny	C 47 H 66 N 14 O 10
Masa cząsteczkowa	987,133 g·mol -1
	O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa). Referencje w infoboksie

Moroidyna to biologicznie aktywny związek występujący w roślinach Dendrocnide moroides i Celosia argentea . Jest to peptyd złożony z ośmiu aminokwasów, z niezwykłymi wiązaniami poprzecznymi leucyna-tryptofan i tryptofan-histydyna, które tworzą jego dwa pierścienie. Wykazano, że moroidyna jest co najmniej jednym z kilku związków bioaktywnych odpowiedzialnych za bolesne użądlenie rośliny Dendrocnide moroides . Wykazuje również właściwości antymitotyczne, w szczególności poprzez hamowanie polimeryzacji tubuliny. Aktywność antymitotyczna daje moroidynie potencjał jako lek do chemioterapii, a ta właściwość w połączeniu z jej niezwykłą strukturą chemiczną sprawiła, że stała się ona celem dla synteza organiczna .

Struktura

Moroidyna, bicykliczny oktapeptyd, została wyizolowana z Dendrocnide moroides (zwany także Laportea moroides ) i Celosia argentea . Strukturę moroidyny potwierdzono w 2004 r. za pomocą krystalografii rentgenowskiej . Zawiera dwa niezwykłe wiązania poprzeczne, jedno między leucyną a tryptofanem , a drugie między tryptofanem a histydyną . Te wiązania są również obecne w analogicznej rodzinie związków, celogentynach.

Totalna synteza

Całkowita synteza moroidyny nie została jeszcze opisana. Osiągnięto częściowe syntezy obejmujące wiązania Leu-Trp i Trp-His. W swojej całkowitej syntezie celogentyny C Castle i współpracownicy najpierw uzyskali wiązanie poprzeczne Leu-Trp. Tworzenie tego wiązania obejmowało międzycząsteczkową kondensację Knoevenagela , po której następowała rodnikowa addycja koniugatu i redukcja nitro . Dało to mieszaninę produktów diastereoizomerów , przy czym główny produkt miał pożądaną konfigurację.

Drugie podejście Jia i współpracowników wykorzystywało asymetryczną addycję Michaela i bromowanie, stereoselektywną reakcję, która dała związek o prawidłowej konfiguracji i wiązaniu Leu-Trp.

Chen i współpracownicy zademonstrowali inne stereoselektywne podejście, które łączyło jodotryptofan z 8-aminochinoliną przez katalizę palladem, dając pojedynczy diastereoizomer z pożądanym wiązaniem i konfiguracją Leu-Trp.

Uproszczona wersja częściowej syntezy sieciowania Leu-Trp dokonanej przez Castle'a i współpracownika. Wiązanie uzyskuje się w drugim etapie z rodnikowym dodaniem koniugatu.

Schemat reakcji Jia i współpracowników przedstawiający syntezę sieciowania Leu-Trp. Pierwszy krok pokazuje asymetryczną addycję Michaela, która tworzy wiązanie poprzeczne, po której następuje bromowanie, które umożliwia dodawanie podstawników w kolejnych etapach.

Uproszczony schemat reakcji tworzenia wiązań poprzecznych Leu-Trp od Chena i współpracowników. Wiązanie powstaje w jednym etapie w katalizie palladem (II).

Przykłady syntetycznych podejść do sieciowania Leu-Trp w lewym pierścieniu moroidyny.

Sieciowaniem Trp-His zajmuje się Castle i współpracownicy, którzy wykorzystali sprzęganie oksydacyjne przez NCS do utworzenia wiązania CN. Aby zapobiec nadmiernemu chlorowaniu, NCS inkubowano z Pro-OBn, który reaguje z NCS, modulując jego stężenie. Ta metoda sieciowania tryptofanu i histydyny została wykorzystana w późniejszych próbach całkowitej syntezy.

Uproszczony schemat reakcji przedstawiający tworzenie wiązań poprzecznych Trp-His, od Castle'a i współpracowników. Ten utleniający etap sprzęgania zastosowano w kilku kolejnych próbach syntezy.

Toksyczność

Piekąca toksyna

Moroidyna jest jednym z kilku związków biologicznie czynnych wyizolowanych z jadu Dendrocnide moroides , członka rodziny pokrzyw zwyczajnych. Roślina przechowuje swój jad we włoskach krzemionki, które odrywają się po dotknięciu, dostarczając toksyny przez skórę i wywołując ekstremalny ból. Moroidyna wywołuje również podobną reakcję bólową po wstrzyknięciu podskórnym, więc uważa się, że jest częściowo odpowiedzialna za toksyczność rośliny. Jednak zastrzyki z moroidyny nie są tak silne, jak zastrzyki z surowej materii wyizolowanej z Dendrocnide moroides , co sugeruje, że w jadzie znajdują się dodatkowe parzące toksyny.

Środek antymitotyczny

Wykazano, że moroidyna ma właściwości antymitotyczne, głównie poprzez hamowanie polimeryzacji tubuliny . Polimery białkowe tubuliny są głównym składnikiem mikrotubul . Podczas mitozy mikrotubule tworzą strukturę organizacyjną zwaną aparatem mitotycznym , która wychwytuje, dopasowuje i rozdziela chromosomy. Właściwe wyrównanie i rozdzielenie chromosomów ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia równego podziału materiału genetycznego między komórki potomne. Brak przyczepienia chromosomów do aparatu mitotycznego aktywuje mitotyczny punkt kontrolny , zapobiegając przedostawaniu się komórek do anafazy , aby kontynuować podział komórki. Dlatego środki, które rozrywają mikrotubule, hamują mitozę poprzez aktywację tego punktu kontrolnego.

Moroidyna i jej pokrewne związki, celogentyny, hamują polimeryzację tubuliny. Z tej rodziny celogentyna C jest najsilniejsza ( IC ₅₀ 0,8 x 10-6 ^M ) i jest silniejsza niż środek antymitotyczny winblastyna (IC ₅₀ 3,0 x ^10-6 ). Moroidyna ma taką samą moc jak winblastyna. Ze względu na tę aktywność biologiczną związki z tej rodziny mają potencjał jako środki przeciwnowotworowe.

Mechanizm rozpadu tubuliny nie jest znany, ale stopień aktywności biologicznej został powiązany ze strukturą prawego pierścienia zawierającego wiązanie Trp-His. Moroidynę i celogentyny można podzielić na trzy grupy w zależności od podobieństwa strukturalnego prawego pierścienia. Celogentyna C, najsilniejszy związek, ma unikalny prawy pierścień zawierający prolinę pozostałość. Moroidyna i jej analogiczne celogentyny mają aktywność porównywalną z winblastyną, a trzecia grupa celogentyn ma zmniejszoną aktywność. Natomiast kwas stefanotowy, cykliczny związek analogiczny tylko do lewego pierścienia i zawierający to samo wiązanie Leu-His, nie wykazuje aktywności antymitotycznej.

Inne środki antytubulinowe stosowane jako środki chemioterapeutyczne mają bolesne skutki uboczne znane jako neuropatia , gdy leki są wystawione na działanie tkanki. Chociaż dokładny mechanizm powstawania neuropatii nie jest znany, uważa się, że jest ona związana z degradacją mikrotubul, które są podstawowymi składnikami neuronów .