Alicaforsen
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | DNA, d[(R)-P-tio](GCCCAAGCTGGCATCCGTCA) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 192 H 244 N 75 O 98 P 19 S 19 |
| Masa cząsteczkowa | - 6368,13 g ·mol 1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Alicaforsen (nazwa handlowa Camligo ) jest antysensownym oligonukleotydem, którego celem jest informacyjny RNA do produkcji ludzkiego receptora ICAM-1 i jest opracowywany do leczenia ostrych zaostrzeń choroby w umiarkowanym do ciężkiego nieswoistym zapaleniu jelit (IBD).
Alicaforsen hamuje wytwarzanie ICAM-1, która jest ważną cząsteczką adhezyjną zaangażowaną w migrację leukocytów i transport do miejsca zapalenia. Dotychczas alicaforsen otrzymał oznaczenie leku sierocego i jest przepisywany jako nielicencjonowany lek zgodnie z międzynarodowymi przepisami, do leczenia zapalenia zbiornika jelitowego i lewostronnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego . Biorąc pod uwagę pozytywne wyniki badania otwartego i jednej serii przypadków u pacjentów z przewlekłym, opornym na leczenie zapaleniem zbiornika, amerykańska FDA zgodziła się na stopniowe składanie wniosku o pozwolenie na leczenie zapalenia zbiornika.
Został odkryty przez firmę Ionis Pharmaceuticals (dawniej Isis Pharmaceuticals), aw 2017 r. firma Atlantic Healthcare plc przejęła prace nad przewlekłym, opornym na antybiotyki zapaleniem zbiornika jelitowego w preparacie do lewatywy .
Farmakologia
ICAM-1 sprzyja wynaczynieniu i aktywacji leukocytów (białych krwinek), co jest częścią procesu zapalnego . Alicaforsen hamuje aktywność ICAM-1 poprzez degradację kodującego je mRNA za pośrednictwem mechanizmu opartego na RNazie-H .
Wydaje się, że ma lepszą skuteczność jako lek miejscowy niż przy podawaniu ogólnoustrojowym , co jest typowe dla leków antysensownych.
Badania kliniczne
W randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z udziałem 299 pacjentów ze steroidozależną chorobą Leśniowskiego-Crohna odpowiedź kliniczna była skorelowana z ekspozycją na lek, przy czym istotną skuteczność w porównaniu z placebo obserwowano w podgrupie o największym polu pod krzywą, stąd modelowanie farmakodynamiczne sugeruje, że alicaforsen (ISIS 2302 ) może być skuteczną terapią przy odpowiednich poziomach dawek.
W innym kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 331 osób z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna, alicaforsen nie wykazał skuteczności w żadnej z podstawowych miar wyników. Pojawiła się jednak sugestia odpowiedzi terapeutycznej w subpopulacji z podwyższonym poziomem CRP (białka C-reaktywnego) w surowicy > 2 mg/dl. Zróżnicowana odpowiedź podkreśla mylące objawy dużej podgrupy pacjentów, których potrzeby najwyraźniej nie są zaspokajane przez obecny projekt badania klinicznego. Istnieje zapotrzebowanie na bardziej specyficzne biomarkery, które pozwolą jednoznacznie zidentyfikować stopień zaawansowania choroby i podtypy choroby Leśniowskiego-Crohna i które będą mogły być wykorzystane do obiektywnego monitorowania odpowiedzi na chorobę.
Chemia
oligonukleotydem modyfikowanym fosforotionianami o długości 20 jednostek .
Historia
Alicaforsen został odkryty i początkowo opracowany przez firmę Isis Pharmaceuticals, która w 2015 roku zmieniła nazwę na Ionis Pharmaceuticals .
Isis współpracowała nad rozwojem alicaforsen z Boehringer Ingelheim począwszy od 1995 roku; umowa ta zakończyła się w 1999 r., po tym, jak każdy alicaforsen podawany dożylnie i podskórnie nie powiódł się w badaniach III fazy dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna i zakończono opracowywanie tych preparatów w tym wskazaniu; rozwój reumatoidalnego zapalenia stawów został zakończony w tym samym roku, a rozwój transplantacji nerek najwyraźniej również ustał w tym czasie.
Firma przeformułowała alicaforsen jako lewatywę iw latach 2004-2006 opublikowano trzy małe badania, otwarte badanie dotyczące przewlekłego zapalenia jelita grubego i dwa randomizowane badania dotyczące wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC); w badaniach dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lek nie osiągnął głównego punktu końcowego poprawy po 6 tygodniach, ale wykazywał lepsze działanie w dłuższej perspektywie (między 18 a 30 tygodniem).
Metaanaliza post hoc indywidualnych danych 200 pacjentów z czterech badań fazy 2 oceniających nocne wlewy alicaforsen w dawce 240 mg przez sześć tygodni wykazała, że alicaforsen jest skuteczny u pacjentów z czynnym, dystalnym, umiarkowanym do ciężkiego UC. Skuteczność alicaforsenu była trwała w tych podgrupach, ze znacznie wydłużonym czasem trwania odpowiedzi klinicznej bez leczenia podtrzymującego, co sugeruje efekt modyfikujący przebieg choroby. Ta analiza sugeruje, że lewatywa alicaforsen może zapewnić skuteczną, potencjalnie trwałą odpowiedź w umiarkowanym/ciężkim dystalnym aktywnym UC.
Alicaforsen uzyskała licencję dla Atlantic Healthcare w 2007 roku.
Stosowanie preparatu alicaforsen do lewatywy w leczeniu zapalenia zbiornika jelitowego uzyskało status leku sierocego w Stanach Zjednoczonych w 2008 r. i otrzymało taki sam status w Europie w 2009 r. Preparat alicaforsen do lewatywy na zapalenie zbiornika jelitowego otrzymał oznaczenie FDA Fast Track . W kolejnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z udziałem 138 pacjentów z czynnym, przewlekłym, opornym na antybiotyki pierwotnym idiopatycznym zapaleniem zbiornika jelitowego wykazano istotną klinicznie 34% remisję częstości stolca z 8% delta w porównaniu z placebo. Jednak równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe (adaptacja oceny Mayo dotyczącej poprawy remisji endoskopowej i częstości wypróżnień) nie zostały osiągnięte, być może z powodu wysokiego wskaźnika przerwania leczenia wynoszącego 35%, co zaburzyło wielkość próby dostępnej do analizy statystycznej. Odrzucenie podstawowych terapii podtrzymujących przyczyniło się do wysokiego wskaźnika rezygnacji w tej trudnej, heterogenicznej grupie pacjentów. Co więcej, stosowność endoskopii jako pierwszorzędowego punktu końcowego jest wątpliwa.
Firma Atlantic Healthcare dostarczyła ponad 350 kursów leczenia lewatywą alicaforsen w ramach programu imiennego pacjenta / programu współczucia. Wyniki kliniczne opublikowane w seriach przypadków potwierdziły trwałą remisję choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego bez SAE związanych z leczeniem.
• Publikacje serii przypadków UC potwierdzające przedłużony czas działania:
Ø Digestive Diseases Journal (listopad 2017); 10/12 pacjentów z lewostronnym UC/zapaleniem odbytnicy odpowiedziało na leczenie, z medianą trwałej odpowiedzi wynoszącą 18 tygodni
Ø Kongres Gastrodagarna, Szwecja (maj 2016); u wszystkich 7 pacjentów z dystalnym UC, którzy ukończyli leczenie, wystąpiła odpowiedź, 57% pozostawało w remisji przez 5-20 miesięcy
Ø Irlandzkie Towarzystwo Gastroenterologii (listopad 2014); zgłaszali remisję uzyskaną u 57% pacjentów z UC z trwałą odpowiedzią 1
Nie zgłoszono żadnych SAE związanych z lekiem w jakimkolwiek zastosowaniu lewatywy alicaforsen
Dalsza lektura
- Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (sierpień 2013). „Metaanaliza z wykorzystaniem danych indywidualnych pacjentów: skuteczność i trwałość miejscowego alicaforsenu w leczeniu czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego” . Farmakologia i terapia pokarmowa . 38 (3): 284–93. doi : 10.1111/mieszkanie 12369 . PMID 23750909 .