niedobór GLUT1

choroba de vivo
Inne nazwy choroba de vivo
Autosomal dominant - en.svg
Choroba de vivo ma autosomalny dominujący wzór dziedziczenia
Specjalność Genetyka medyczna Edit this on Wikidata


Zespół niedoboru GLUT1 , znany również jako GLUT1-DS , choroba De Vivo lub zespół niedoboru transportera glukozy typu 1, jest autosomalnie dominującym genetycznym zaburzeniem metabolicznym związanym z niedoborem GLUT1 , białka transportującego glukozę przez barierę krew-mózg. Częstość występowania zespołu niedoboru transportera glukozy typu 1 szacuje się na 1 na 90 000 do 1 na 24 300. Ta częstość urodzeń przekłada się na szacunkową częstość występowania od 3000 do 7000 w Stanach Zjednoczonych

Prezentacja

Niedobór GLUT1 charakteryzuje się szeregiem objawów przedmiotowych i podmiotowych, w tym opóźnieniami w rozwoju umysłowym i motorycznym, napadami niemowlęcymi opornymi na leki przeciwdrgawkowe, ataksją , dystonią , dyzartrią , opsoklonią , spastycznością , innymi napadowymi zjawiskami neurologicznymi, a czasami spowolnieniem wzrostu głowy, znanym również jako małogłowie . Obecność i nasilenie objawów różnią się znacznie między osobami dotkniętymi chorobą. Osoby z tym zaburzeniem na ogół mają częste napady padaczkowe (epilepsja), często rozpoczynające się w pierwszych miesiącach życia. U noworodków pierwszą oznaką zaburzenia mogą być mimowolne ruchy gałek ocznych, które są szybkie i nieregularne. Pacjenci zazwyczaj zaczynają doświadczać drgawek między trzecim a szóstym miesiącem życia, ale niektórzy pojawiają się znacznie później. Mogą wystąpić inne typy napadów, w tym napady uogólnione toniczno-kloniczne, ogniskowe, miokloniczne, atypowe napady nieobecne, atoniczne lub niesklasyfikowane.

Matki niemowląt z tym zaburzeniem zazwyczaj przechodzą ciąże i porody bez powikłań, a dziecko wydaje się normalne i mieści się w typowych zakresach masy urodzeniowej i długości. Niemowlęta z zespołem niedoboru GLUT1 mają po urodzeniu normalny rozmiar głowy, ale wzrost mózgu i czaszki jest powolny, co w ciężkich przypadkach prowadzi do nienormalnie małego rozmiaru głowy ( małogłowie ). Zazwyczaj napady rozpoczynają się w 90% przypadków w okresie od jednego do czterech miesięcy z nieprawidłowymi ruchami gałek ocznych i epizodami bezdechu poprzedzającymi wystąpienie napadów w niektórych przypadkach. Napady zwykle są początkowo złożone, a później stają się bardziej uogólnione. Częstość napadów jest zmienna, a historia zmniejszania się częstości w okresach ketozy może skłonić do postawienia diagnozy. Szacuje się, że 10% osób z niedoborem Glut 1 nie ma napadów padaczkowych, a objawy są zazwyczaj mniej nasilone w tych przypadkach. Większość tych przypadków bez padaczki nadal będzie miała opóźnienie rozwojowe, opóźnienia intelektualne i zaburzenia ruchowe, takie jak ataksja, naprzemienne porażenie połowicze lub dystonia.

Niektóre objawy mogą być obecne przez cały czas (np. trudności w chodzeniu), podczas gdy inne mogą pojawiać się i znikać (np. drgawki lub zaburzenia równowagi). Odkrycia te można podzielić na trzy główne dziedziny: poznanie, zachowanie i ruch.

Efekty

Zespół ten może powodować napady padaczkowe oporne na leki przeciwdrgawkowe, opóźnienie rozwoju, nabytą małogłowie i objawy neurologiczne, w tym spastyczność, hipotonię i ataksję. Częstotliwość, nasilenie i rodzaje napadów mogą się znacznie różnić u pacjentów z niedoborem GLUT1 i niekoniecznie odpowiadają nasileniu innych objawów. Większość napadów padaczkowych u pacjentów z niedoborem GLUT1 nie jest łatwa do leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Mniejszość pacjentów z niedoborem GLUT1 (około 10%) nie doświadcza napadów padaczkowych. Objawy poznawcze często stają się widoczne, gdy kamienie milowe rozwoju są opóźnione. Deficyty poznawcze wahają się od subtelnych trudności w uczeniu się do poważnych upośledzeń intelektualnych. Często mowa i język są zaburzone. Objawy behawioralne wpływają na relacje z innymi ludźmi i mogą obejmować krótki czas skupienia uwagi, nieustępliwość i opóźnienia w osiąganiu zachowań odpowiednich do wieku. Towarzyskość z rówieśnikami jest jednak mocną stroną pacjentów z niedoborem GLUT1. Objawy ruchowe odnoszą się do jakości funkcji motorycznych. Chodzenie może być opóźnione lub utrudnione ze względu na sztywność nóg (spastyczność), słabą równowagę (ataksja) lub skrzywienie postawy (dystonia). Drobne deficyty motoryczne mogą wpływać na jakość mowy i umiejętności manipulacyjne, takie jak pisanie. Te nieprawidłowości mogą być stałe lub przerywane (napadowe). Mogą również występować napadowe dyskinezy wywołane wysiłkiem fizycznym (PED). Inne okresowe objawy mogą obejmować bóle głowy, dezorientację i utratę energii. Mogą wystąpić epizody dezorientacji, braku energii/wytrzymałości i/lub skurczów mięśni; szczególnie w okresach bez jedzenia. U niektórych młodych pacjentów sporadycznie występują nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, które mogą przypominać opsoklonie lub oczopląs. Szybkie ruchy gałek ocznych, które wykazują niektórzy pacjenci z Glut 1, są szybkie, wielokierunkowe i często występuje ruch głowy w tym samym kierunku co ruch gałek ocznych. Te nieprawidłowe ruchy gałek ocznych nazwano ostatnio nieprawidłowymi sakkadami gałek ocznych. U niektórych pacjentów może wystąpić porażenie połowicze lub naprzemienne porażenie połowicze przerywane i naśladować objawy udaru. Inną cechą charakterystyczną niedoboru GLUT1 jest to, że objawy są wrażliwe na pokarm (np. objawy, które można chwilowo złagodzić przez spożycie węglowodanów), a objawy mogą się nasilać rano po przebudzeniu i tuż po przebudzeniu. Wszystkie objawy mogą się nasilić lub wywołać takie czynniki, jak głód, zmęczenie, upał, niepokój i choroba. Obraz objawów u każdego pacjenta może ewoluować i zmieniać się w czasie, gdy dzieci z niedoborem GLUT1 rosną i rozwijają się przez okres dojrzewania i dorosłość. Dane dotyczące dorosłego Glut1DS właśnie się pojawiają. Zmiany w symptomatologii w czasie obejmują przejście od padaczki rozpoczynającej się w dzieciństwie do zaburzeń ruchowych rozpoczynających się u młodzieży i dorosłych, w tym PED.

Genetyka

Białko GLUT1, które transportuje glukozę przez barierę krew-mózg, jest wytwarzane przez gen SLC2A1, zlokalizowany na chromosomie 1.

W zespole niedoboru GLUT1 jeden z dwóch genów jest uszkodzony przez mutację i powstaje niewystarczająca ilość białka. W rezultacie niewystarczająca ilość glukozy przechodzi przez barierę krew-mózg. Posiadanie mniej funkcjonalnego białka GLUT1 zmniejsza ilość glukozy dostępnej dla komórek mózgowych, co wpływa na rozwój i funkcjonowanie mózgu. Ponieważ glukoza jest głównym źródłem paliwa dla mózgu, pacjenci z niedoborem GLUT1 mają niewystarczającą energię komórkową, aby umożliwić normalny wzrost i funkcjonowanie mózgu.

Około 90% przypadków zespołu niedoboru GLUT1 to mutacje de novo genu SLC2A1 (mutacja nieobecna u rodziców, ale obecna w jednej z dwóch kopii genu u dziecka), chociaż mogą być dziedziczone.

Glut 1 Niedobór może być dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Osoba z zespołem niedoboru GLUT1 ma 50% szans na przekazanie zmienionego genu SLC2A1 swojemu potomstwu.

Diagnoza

Wczesna diagnoza ma kluczowe znaczenie dla rozpoczęcia leczenia podczas ważnych wczesnych etapów rozwoju mózgu. Aby postawić właściwą diagnozę, ważne jest, aby znać różne objawy niedoboru GLUT1 i jak te objawy ewoluują wraz z wiekiem.

Niedobór GLUT1 rozpoznaje się na podstawie cech klinicznych w połączeniu z oznaczeniem stężenia glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym i/lub analizą genetyczną poprzez nakłucie lędźwiowe (nakłucie lędźwiowe). Niski poziom glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym (<2,2 mmol/l) lub obniżony stosunek płynu mózgowo-rdzeniowego do glukozy w osoczu (<0,4) wskazuje na niedobór GLUT1. Mutacja genetyczna w genie SLC2A1 również potwierdza diagnozę, chociaż mutacje nie zostały zidentyfikowane u około 15% pacjentów z niedoborem GLUT1. Wysoce wyspecjalizowany test laboratoryjny zwany testem wychwytu krwinek czerwonych może potwierdzić niedobór GLUT1, ale nie jest dostępny na rynku.

Kierownictwo

Leki przeciwdrgawkowe na ogół nie są skuteczne, ponieważ nie odżywiają wygłodzonego mózgu.

Po zdiagnozowaniu zwykle zaleca się nadzorowaną medycznie dietę ketogeniczną , ponieważ może ona pomóc w kontrolowaniu napadów. Dieta ketogeniczna jest obecnym standardem leczenia, u około 2/3 pacjentów z niedoborem GLUT1 u 80% pacjentów obserwuje się >90% redukcję napadów i poprawę niektórych zaburzeń ruchowych. Istnieją również dowody na pewne korzyści poznawcze u pacjentów z niedoborem GLUT1 na diecie ketogenicznej, a większość rodziców zgłasza poprawę energii, czujności, równowagi, koordynacji i koncentracji, zwłaszcza gdy dietę rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie.

Dieta ketogeniczna to dieta bogata w tłuszcze i uboga w białko i węglowodany, przy czym do 90% kalorii pochodzi z tłuszczu. Ponieważ dieta jest uboga w węglowodany, organizm otrzymuje niewielką ilość glukozy, która zwykle jest głównym źródłem energii. Tłuszcz w diecie jest przekształcany przez wątrobę w ciała ketonowe , co powoduje gromadzenie się ciał ketonowych we krwi, zwane ketozą . Ciała ketonowe są transportowane przez barierę krew-mózg innymi drogami niż białko GLUT1 i tym samym służą jako alternatywne paliwo dla mózgu, gdy glukoza jest niedostępna.

Chociaż diety ketogeniczne okazały się skuteczne w kontrolowaniu napadów i łagodzeniu niektórych zaburzeń ruchowych u wielu pacjentów z niedoborem GLUT1, niektórzy pacjenci nie reagują tak dobrze, jak inni. Ponadto niektóre krytyczne objawy, w tym deficyty poznawcze i pewne trudności ruchowe, mają tendencję do utrzymywania się u pacjentów z niedoborem GLUT1 leczonych dietą ketogeniczną, co rodzi pytanie, czy niedobór GLUT1 jest spowodowany po prostu brakiem odpowiedniej energii mózgowej, czy też istnieją bardziej skomplikowane oraz szeroko rozpowszechnione systemy i procesy, których to dotyczy.

Dieta ketogeniczna musi być starannie skomponowana i dostosowana do potrzeb każdego pacjenta oraz zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Powinien być stosowany wyłącznie pod opieką lekarzy i dietetyków, a ustalenie idealnego stosunku tłuszczu do białek i węglowodanów oraz innych zmiennych diety dla każdego indywidualnego pacjenta może zająć trochę czasu, aby uzyskać optymalną tolerancję i korzyści. , że odmiany diety ketogenicznej, w tym zmodyfikowana dieta Atkinsa i diety oparte na MCT , są korzystne dla niektórych pacjentów z niedoborem GLUT1.

Podczas gdy klasyczna dieta ketogeniczna jest powszechnie stosowana u młodszych dzieci, przestrzeganie diety ketogenicznej może być trudne dla starszych dzieci i dorosłych. W ostatnich latach zmodyfikowana dieta Atkinsa i diety oparte na oleju MCT zyskały coraz większą akceptację wśród lekarzy leczących te grupy i mogą być bardziej wykonalne dla jakości życia i przestrzegania zaleceń. Istnieje coraz więcej dowodów empirycznych, że te diety mogą zapewnić przynajmniej część korzyści klasycznej diety ketogenicznej niektórym pacjentom z niedoborem GLUT1.

Estry ketonowe to dziedzina terapii dietetycznej, która jest obecnie badana pod kątem potencjalnego leczenia niedoboru GLUT1 i innych schorzeń. Estry ketonowe to syntetyczne ketony, które podczas metabolizmu rozkładają się na naturalne ketony. W ostatnich badaniach wykazano, że estry ketonowe poprawiają napady padaczkowe i zaburzenia ruchowe u myszy z niedoborem GLUT1, ale badania na ludziach nie zostały jeszcze przeprowadzone.

Triheptanoina (olej C7), olej trójglicerydowy syntetyzowany z rącznika pospolitego. to eksperymentalna żywność medyczna klasy farmaceutycznej, która wykazała potencjał w leczeniu wielu dziedzicznych chorób metabolicznych. Metabolizowany przez organizm olej C7 wytwarza ketony podobne do tych wytwarzanych na diecie ketogenicznej, oprócz innych rodzajów ketonów, które, jak się uważa, spełniają dalsze wymagania metaboliczne przy braku wystarczającej ilości glukozy. badanie kliniczne fazy 3 nie wykazało poprawy u pacjentów z GLUT1 DS z upośledzającymi ruchami.

Hamowanie produkcji insuliny w celu zwiększenia stężenia glukozy we krwi za pomocą leku diazoksyd, w połączeniu z ciągłym monitorowaniem poziomu glukozy, okazało się skuteczne u jednego nastolatka. Zwiększony poziom glukozy we krwi zwiększa również dostępność glukozy w mózgu, poprzez zwiększony transfer większej ilości glukozy przez białko GLUT1. Uwolniła się od napadów, stała się bardziej aktywna fizycznie i poprawiła funkcje poznawcze.

Naukowcy badają terapię genową jako możliwe skuteczne leczenie niedoboru Glut 1.

Terapie i usługi rehabilitacyjne są korzystne, ponieważ większość pacjentów z niedoborem GLUT1 doświadcza zaburzeń ruchowych oraz zaburzeń mowy i języka. Terapie zajęciowe, fizyczne i logopedyczne są standardem dla większości pacjentów, zwłaszcza w dzieciństwie. Wiele rodzin bardzo korzysta z innych terapii, takich jak terapia wodna, hipoterapia, specyficzne strategie uczenia się i terapia behawioralna.

Pacjenci z Glut 1 Słabymi obszarami są obniżone IQ i wyniki zachowań adaptacyjnych, deficyty ekspresji językowej, osłabienie umiejętności motorycznych, ograniczona wizualna uwaga na szczegóły, słabość abstrakcyjnych umiejętności analitycznych i słabość w przenoszeniu uczenia się do nowych kontekstów. [ potrzebne źródło ]

Silne obszary obejmują receptywny język lub rozumienie, umiejętności społeczne, kochające zabawę i empatyczne osobowości, wytrwałość.

Linki zewnętrzne