Ataksja epizodyczna
| Ataksja epizodyczna | |
|---|---|
| Specjalność | Mutacje kanałów jonowych układu nerwowego ( kanałopatie ) |
Ataksja epizodyczna ( EA ) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się sporadycznymi napadami ataksji (poważna dyskoordynacja) z lub bez miokymii (ciągłe ruchy mięśni). Istnieje siedem uznanych typów, ale większość wynika z dwóch uznanych podmiotów. Ataksję można sprowokować stresem psychicznym lub zaskoczeniem albo dużym wysiłkiem, w tym ćwiczeniami fizycznymi. Pierwsze objawy mogą pojawić się w okresie niemowlęcym. Istnieje co najmniej sześć loci dla EA, z których 4 to znane geny. Niektórzy pacjenci z EA mają również migrenę lub postępujące zaburzenia zwyrodnieniowe móżdżku, które są objawami rodzinnej migreny połowiczoporaźnej lub ataksji rdzeniowo-móżdżkowej . Niektórzy pacjenci reagują na acetazolamid , podczas gdy inni nie.
Symptomy i objawy
Zazwyczaj ataksja epizodyczna objawia się napadami ataksji wywołanymi zaskoczeniem, stresem lub wysiłkiem. Niektórzy pacjenci mają również ciągłe drżenie różnych grup motorycznych, znane jako miokymia . Inni pacjenci mają oczopląs , zawroty głowy , szum w uszach , podwójne widzenie lub drgawki . [ potrzebne źródło ]
Przyczyna
Różne objawy EA są spowodowane dysfunkcją różnych obszarów. Ataksja, najczęstszy objaw, jest spowodowana nieprawidłowym zapłonem komórek Purkinjego w móżdżku . Jest to spowodowane albo bezpośrednią awarią tych komórek, tak jak w EA2, albo niewłaściwą regulacją tych komórek, tak jak w EA1. Napady są prawdopodobnie spowodowane zmienionym odpalaniem neuronów hipokampa (myszy zerowe KCNA1 mają z tego powodu napady padaczkowe). [ potrzebne źródło ]
Patofizjologia
EA1: KCNA1
Ataksja epizodyczna typu 1 (EA1) charakteryzuje się napadami uogólnionej ataksji wywołanej emocjami lub stresem, z miokymią zarówno podczas, jak i pomiędzy atakami. Zaburzenie to jest również znane jako ataksja epizodyczna z miokymią (EAM), dziedziczna ataksja napadowa z neuromiotonią i zespół Isaacsa-Mertensa. Początek EA1 występuje od wczesnego dzieciństwa do okresu dojrzewania i utrzymuje się przez całe życie pacjenta. Ataki trwają od sekund do minut. ten podtyp ataksji epizodycznej odpowiadają mutacje genu KCNA1 , który koduje bramkowany napięciem kanał potasowy KV 1.1. KV 1.1 ulega silnej ekspresji w komórkach koszykowych i interneuronach, które tworzą synapsy GABAergiczne na komórkach Purkinjego . Kanały pomagają w fazie repolaryzacji potencjałów czynnościowych, wpływając w ten sposób na wejście hamujące do komórek Purkinjego, a tym samym na całą moc wyjściową silnika z móżdżku . EA1 jest przykładem synaptopatii . Obecnie istnieje 17 mutacji KV 1.1 związanych z EA1, tabela 1 i ryc. 1. 15 z tych mutacji zostało przynajmniej częściowo scharakteryzowanych w testach elektrofizjologicznych opartych na hodowli komórkowej , w których 14 z tych 15 mutacji wykazało drastyczne zmiany w funkcji kanału. Jak opisano w Tabeli 1, większość znanych mutacji związanych z EA1 skutkuje drastycznym spadkiem ilości prądu płynącego przez kanały KV 1.1 . Co więcej, kanały te mają tendencję do aktywacji przy bardziej dodatnich potencjałach i wolniejszych szybkościach, o czym świadczą odpowiednio dodatnie przesunięcia ich wartości V½ i wolniejsze stałe czasowe aktywacji τ. Co więcej, niektóre z tych mutacji wytwarzają kanały, które dezaktywują się z większą szybkością (dezaktywacja τ), co również skutkowałoby zmniejszeniem prądu płynącego przez te kanały. Chociaż te biofizyczne zmiany we właściwościach kanałów prawdopodobnie leżą u podstaw niektórych spadków prądu obserwowanych w eksperymentach, wiele mutacji wydaje się również powodować nieprawidłowo sfałdowane lub w inny sposób źle ustawione kanały, co prawdopodobnie jest główną przyczyną dysfunkcji i patogenezy chorób. Przyjmuje się, choć jeszcze nie udowodniono, że spadek prądu, w którym pośredniczy KV 1.1 , prowadzi do wydłużenia potencjałów czynnościowych w interneuronach i komórkach koszykowych. Ponieważ kanały te są ważne w regulacji aktywności komórek Purkinjego, jest prawdopodobne, że skutkuje to zwiększonym i nieprawidłowym wejściem hamującym do komórek Purkinjego, a tym samym zakłóceniem odpalania komórek Purkinjego i produkcji móżdżku. [ potrzebne źródło ]
| Mutacja | Pozycja |
Amplituda prądu (% typu dzikiego) |
Aktywacja | Dezaktywacja (τ) | Inny | Bibliografia | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| V½ | τ | ||||||
| V174F | S1 | 7,6% | 25mV dodatnie | Bez zmian | Bez zmian | , , , | |
| I177N | S1 | 5,9% | 60mV dodatnie | Wolniej | Szybciej | Krótszy średni czas otwarty i mniejsza przewodność pojedynczego kanału | , |
| F184C | S1 | 15,1% | 24mV dodatnie | Wolniej | Wolniej | Mniej kanałów na membranie | , , , |
| T226A | S2 | 5% | 15mV dodatnie | Wolniej | Wolniej | , | |
| T226M | S2 | 5% | 15mV dodatnie | Wolniej | Wolniej | , | |
| T226R | S2 | 3% | ? | ? | ? | ||
| R239S | S2 | 0% | NA | NA | NA | Niewłaściwy handel | , , |
| A242P | S2 | 10% | 4mV ujemny | Wolniej | Wolniej | ||
| P244H | S2-3 | Bez zmian | Bez zmian | Bez zmian | Bez zmian | ||
| F249I | S2-3 | 1% | Bez zmian | Bez zmian | Wolniej | Niewłaściwy handel | , , |
| G311S | S3-4 | 22,9% | 30mV dodatnie | Bez zmian | Bez zmian | ||
| E325D | S5 | 7,7% | 52,4 mV dodatnie | Szybciej | Szybciej | Upośledzone tłumaczenie lub stabilność | , , , , , |
| L329I | S5 | ? | ? | ? | ? | ||
| S342I | S5 | ? | ? | ? | ? | ||
| V404I | S6 | Bez zmian | 12mV dodatnie | Wolniej | Wolniej | , | |
| V408A | C-koniec | 68% | Bez zmian | Szybciej | Szybciej | Krótszy średni czas otwarty, coraz większe sIPSC u myszy | , , , , , , , |
| R417X | C-koniec | 2% | 9mV dodatnie | Wolniej | Szybciej | Źle się fałduje i tworzy błoniaste agregaty | , |
| Amplituda prądu odnosi się do ilości prądu przepływającego przez kanały zmutowane w porównaniu z kanałami typu dzikiego w hodowli komórkowej lub testach oocytów. Aktywacja V½ to potencjał, przy którym populacja kanałów jest w połowie maksymalnie aktywowana, a towarzyszące jej τ jest stałą czasową aktywacji populacji. Dezaktywacja τ jest podobna do aktywacji, zamiast tego odnosi się do stałej czasowej zamykania populacji. sIPSC to spontaniczne hamujące prądy postsynaptyczne. Komórki z czerwonym tłem wskazują, że ta właściwość spowoduje zmniejszenie prądu KV 1.1 , podczas gdy komórki z zielonym tłem wskazują na zwiększony prąd płynący przez ten kanał. | |||||||
EA2: CACNA1A
Ataksja epizodyczna typu 2 (EA2) charakteryzuje się napadami ataksji reagującymi na acetazolamid z migreną lub bez. Pacjenci z EA2 mogą również zgłaszać postępujący zanik móżdżku, oczopląs , zawroty głowy, zaburzenia widzenia i dyzartrię. Objawy te trwają od godzin do dni, w przeciwieństwie do EA1, który trwa od sekund do minut. Atakom może towarzyszyć przyspieszenie akcji serca i ciśnienia krwi, umiarkowane lub silne drżenie i jąkanie. Podobnie jak w przypadku EA1, ataki mogą zostać przyspieszone przez ćwiczenia, stres/pobudzenie emocjonalne, stres fizyczny lub ciepło (przegrzanie ciała), ale także kawę i alkohol . EA2 jest spowodowane mutacjami w CACNA1A , który koduje kanał wapniowy bramkowany napięciem typu P/Q Ca V 2.1 i jest także genem odpowiedzialnym za powodowanie ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 6 i rodzinnej migreny połowiczoporaźnej typu 1. EA2 jest również określana jako ataksja epizodyczna z oczopląsem, dziedziczna napadowa móżdżkowa ataksja, rodzinna ataksja napadowa i reagująca na acetazolamid dziedziczna napadowa ataksja móżdżkowa (AHPCA). Obecnie istnieje 19 mutacji związanych z EA2, chociaż tylko 3 zostały scharakteryzowane elektrofizjologicznie, tabela 2 i ryc. 2. Wszystkie z nich powodują zmniejszenie prądu przepływającego przez te kanały. Zakłada się, że inne mutacje, zwłaszcza splicing i mutacje z przesunięciem ramki odczytu, również skutkują drastycznym spadkiem prądów Ca V 2.1, chociaż może to nie dotyczyć wszystkich mutacji. CACNA1A ulega silnej ekspresji w komórkach Purkinjego móżdżku , gdzie bierze udział w sprzęganiu potencjałów czynnościowych z uwalnianiem neuroprzekaźników . Tak więc oczekuje się, że zmniejszenie napływu Ca 2+ przez kanały Ca V 2.1 spowoduje zmniejszenie produkcji z komórek Purkinjego, nawet jeśli będą one strzelać z odpowiednią szybkością. Chwiejąca się mysz jest szeroko stosowanym modelem do badania EA2, ponieważ rozwinęła spontaniczną homologiczną mutację w Cacna1a we wczesnych latach sześćdziesiątych. Alternatywnie, niektóre mutacje CACNA1A, takie jak te obserwowane w rodzinnej hemiplegicznej migrenie typu 1, skutkują zwiększonym wejściem Ca2 + , a tym samym nieprawidłowym uwalnianiem przekaźnika. Może to również skutkować ekscytotoksycznością, co może wystąpić w niektórych przypadkach ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 6 .
| Mutacja | Pozycja | Efekt | Znaki móżdżkowe | Bibliografia |
|---|---|---|---|---|
| H253Y | pory D1 | ? | Tak | |
| C271Y * | pory D1 | Zmniejszony prąd maksymalny z powodu niestabilności białek | Tak | |
| G293R * | pory D1 | Zmniejszony prąd maksymalny z powodu niestabilności białek | Tak | , |
| F624LfsX657 | D2S5 | ? | Tak | |
| Q681RfsX780 | pory D2 | ? | Tak | |
| S753fsX780 | D2S6 | ? | Tak | |
| P1266LfsX1293 | D3S1 | ? | Tak | , |
| R1278X | D3S1-2 | ? | Tak | |
| F1391LfsX1429 | D3S5 | ? | Tak | |
| Y1443X | D3-pory | ? | Tak | |
| F1490K | D3S6 | Brak prądu, choć wyrażone | Tak | |
| R1546X | D4S1 | ? | Tak | |
| A1593_Y1594delins D | D4S2 | ? | Tak | |
| R1661H | D4S4 | ? | Tak | |
| R1664Q * | D4S4 | ? | Tak | |
| E1756K | pory D4 | ? | Tak | |
| Łączenie | Intron 11 | ? | Tak | |
| Łączenie | Intron 26 | ? | Tak | |
| Łączenie | Intron 28 | ? | Tak | |
|
*
|
Zdiagnozowano również ataksję rdzeniowo-móżdżkową typu 6 | |||
EA3: 1q42
Ataksja epizodyczna typu 3 (EA3) jest podobna do EA1, ale często objawia się również szumami usznymi i zawrotami głowy . Pacjenci zazwyczaj zgłaszają się z napadami ataksji trwającymi krócej niż 30 minut i występującymi raz lub dwa razy dziennie. Podczas ataków mają również zawroty głowy, nudności, wymioty, szum w uszach i podwójne widzenie . Atakom tym czasami towarzyszą bóle głowy i są one wywoływane stresem, zmęczeniem, ruchem i pobudzeniem po śnie. Ataki zwykle rozpoczynają się we wczesnym dzieciństwie i trwają przez całe życie pacjentów. Podawanie acetazolamidu okazało się skuteczne u niektórych pacjentów. Ponieważ EA3 występuje niezwykle rzadko, obecnie nie jest znany gen sprawczy. Locus dla tego zaburzenia zostało zmapowane na długim ramieniu chromosomu 1 (1q42).
EA4
Znana również jako okresowa ataksja przedsionkowo-móżdżkowa, ataksja epizodyczna typu 4 (EA4) jest niezwykle rzadką postacią ataksji epizodycznej, różniącą się od innych postaci początkiem w trzecim do szóstego pokolenia życia, wadliwym płynnym pościgiem i oczopląsem wywołanym wzrokiem. Pacjenci zgłaszają się również z zawrotami głowy i ataksją. Istnieją tylko dwie znane rodziny z EA4, obie zlokalizowane w Północnej Karolinie . Miejsce dla EA4 jest nieznane. [ potrzebne źródło ]
EA5: CACNB4
Istnieją dwie znane rodziny z ataksją epizodyczną typu 5 (EA5). [ potrzebne źródło ]
Pacjenci ci mogą prezentować nakładający się fenotyp ataksji i napadów padaczkowych, podobnych do młodzieńczej padaczki mioklonicznej . W rzeczywistości młodzieńcza padaczka miokloniczna i EA5 są alleliczne i wytwarzają białka o podobnej dysfunkcji. [ potrzebne źródło ]
Pacjenci z czystym EA5 mają nawracające epizody ataksji z zawrotami głowy. Pomiędzy atakami mają oczopląs i dyzartrię . Pacjenci ci reagują na acetazolamid .
są wynikiem mutacji w CACNB4 , genie kodującym podjednostkę β4 kanału wapniowego . Ta podjednostka łączy się z podjednostkami α i wytwarza kanały, które powoli dezaktywują się po otwarciu. [ potrzebne źródło ]
Pacjenci z EA5 mają mutację cysteiny do fenyloalaniny w pozycji 104. [ potrzebne źródło ]
W ten sposób uzyskuje się kanały o 30% większym prądzie niż typu dzikiego.
Ponieważ podjednostka ta ulega ekspresji w móżdżku , przypuszcza się, że taki zwiększony prąd skutkuje nadpobudliwością neuronów
Kodująca i niekodująca odmiana genu podjednostki beta4 ludzkiego kanału wapniowego CACNB4 u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną i ataksją epizodyczną.
EA6: SLC1A3
Ataksja epizodyczna typu 6 (EA6) to rzadka postać ataksji epizodycznej, zidentyfikowana początkowo u 10-letniego chłopca, u którego po raz pierwszy wystąpiły 30-minutowe napady obniżonego napięcia mięśniowego w okresie niemowlęcym. Jako małe dziecko wymagał „terapii równoważącej”, aby pomóc w chodzeniu i ma wiele ataków ataksji, z których każdy dzieli miesiące lub lata. Ataki te poprzedziła gorączka. Ma zanik móżdżku i napady subkliniczne. Podczas późniejszych ataków prezentował również zniekształcenia lewej półkuli, ataksję, niewyraźną mowę, a następnie ból głowy. Po zapisaniu się do szkoły rozwinął napady rytmicznego szarpania ramieniem z towarzyszącym mu splątaniem, również trwające około 30 minut. W różnych okresach prezentował również migreny. Ten pacjent jest nosicielem proliny na argininę w piątym transbłonowym segmencie genu SLC1A3 . Gen ten koduje pobudzające białko transportera aminokwasów 1 (EAAT1), które jest odpowiedzialne za wychwyt glutaminianu . W testach na hodowlach komórkowych ta mutacja powoduje drastyczne zmniejszenie wychwytu glutaminianu w sposób dominujący-negatywny. Jest to prawdopodobnie spowodowane zmniejszoną syntezą lub stabilnością białka. Ponieważ białko to ulega silnej ekspresji w pniu mózgu i móżdżku , jest prawdopodobne, że ta mutacja powoduje ekscytotoksyczność i/lub nadpobudliwość prowadzącą do ataksji i drgawek. Mutacje w EAAT1 (GLAST) zostały następnie zidentyfikowane w rodzinie z ataksją epizodyczną.
Diagnoza
Leczenie
W zależności od podtypu wielu pacjentów uważa, że terapia acetazolamidem jest przydatna w zapobieganiu napadom. W niektórych przypadkach uporczywe ataki skutkują skróceniem ścięgna, co wymaga operacji. [ potrzebne źródło ]