HERC2

HERC2 to gigantyczna ligaza białkowa ubikwityny E3 , zaangażowana w regulację naprawy DNA, pigmentację i zaburzenia neurologiczne. Jest kodowany przez gen o tej samej nazwie należący do rodziny HERC, który zazwyczaj koduje duże produkty białkowe z C-końcowymi domenami HECT i jedną lub więcej domenami podobnymi do RCC1 (RLD) .

Historia

HERC2, wcześniej określany jako locus genu rjs , został po raz pierwszy zidentyfikowany w 1990 roku jako gen odpowiedzialny za dwa fenotypy u myszy: fenotyp chudy, szarpany, sterylny (rjs) oraz fenotyp rozwoju młodzieńczego i płodności-2 (Jdf2). Wiadomo, że zmutowane allele powodują hipopigmentację i fenotypy różowego oka, a także zmniejszony wzrost, gwałtowny chód, męską bezpłodność, półsterylność samic i defekty zachowania matki u myszy.

Locus genu

Pełny gen HERC2 znajduje się w pozycji 15q13, kodowany przez 93 eksony , a jego transkrypcja jest pod kontrolą promotora bogatego w CpG . Ten region na chromosomie 15 jest podatny na pęknięcia podczas rearanżacji chromosomów i istnieje co najmniej 12 częściowych duplikatów HERC2 między 15q11–15q13.

Zidentyfikowano co najmniej 15 SNP HERC2 i są one silnie związane ze zmiennością koloru tęczówki człowieka, działając w celu tłumienia ekspresji produktu OCA2 .

Struktura białka

HERC2 koduje białko składające się z 4834 aminokwasów o teoretycznej wielkości 528 kDa. Chociaż pełna struktura nie została jeszcze wyjaśniona, potencjalnie ze względu na jej duży rozmiar, uchwycono częściowe struktury jej domen.

Ma N-końcową dwupłatową domenę HECT, nadającą funkcjonalność ligazy E3, a także 3 domeny RLD z siedmioma ostrzami fałdami β-śmigła. Oprócz tych cech charakterystycznych rodziny HERC, ma kilka innych motywów; domena podobna do cytochromu b5, kilka potencjalnych miejsc fosforylacji i motyw palca cynkowego typu ZZ. Jest to prawdopodobnie zaangażowane w wiązanie białek i zostało ostatnio zidentyfikowane jako cel SUMOilacji po uszkodzeniu DNA.

Ekspresja HERC2 jest wszechobecna, choć szczególnie wysoka w mózgu i jądrach. Lokalizacja komórkowa dotyczy głównie jądra i cytoplazmy.

Trzecia domena RLD HERC2, uchwycona przy 1,8 Å za pomocą dyfrakcji rentgenowskiej (3KCI)
Domena HERC2 podobna do cytochromu b5, uchwycona za pomocą spektroskopii NMR (2KEO)
Pierwsza domena RLD HERC2, uchwycona przy 2,6 Å przez dyfrakcję rentgenowską (4L1M)

Funkcja białka

Pigmentacja

SNP HERC2 są silnie związane ze zmiennością koloru tęczówki u ludzi. W szczególności SNP rs916977 i rs12913832 zostały zgłoszone jako dobre predyktory tej cechy, a ta ostatnia jest również znacząco związana z skóry i włosów . Allel przodków jest powiązany z ciemniejszą pigmentacją i dominuje nad recesywnym allelem jaśniejszego pigmentu. SNP rs12913832, zlokalizowany w intronie 86 genu HERC2, zawiera sekwencję wyciszającą, która może hamować ekspresję OCA2 i, jeśli obecne są oba recesywne allele, może homozygotycznie powodować niebieskie oczy. Ten genotyp jest obecny u prawie wszystkich osób o niebieskich oczach i przypuszcza się, że jest mutacją założycielską niebieskich oczu u ludzi.

SNP rs916977 jest najczęściej spotykany w Europie ; szczególnie na północy i wschodzie, gdzie zbliża się do utrwalenia. Wariant ten występuje również przy wysokich częstotliwościach w Afryce Północnej , na Bliskim Wschodzie , w Oceanii i obu Amerykach .

Szlaki naprawy DNA

HERC2 jest składnikiem widełek replikacyjnych i jest niezbędny dla szlaków naprawy uszkodzeń DNA. Regulacja szlaków naprawy DNA jest konieczna, ponieważ niekontrolowane mogą celować i wycinać nieuszkodzone DNA, potencjalnie prowadząc do mutacji.

Bierze udział w koordynowaniu odpowiedzi punktu kontrolnego uszkodzenia DNA / cyklu komórkowego kierowanego przez Chk1 poprzez regulację stabilności enzymu deubikwitynacji USP20 . W normalnych warunkach HERC2 łączy się z USP20 i ubikwitynuje go w celu degradacji. Pod wpływem stresu replikacyjnego, na przykład polimerazy DNA , USP20 odłącza się od HERC2 i deubikwitynuje claspin , stabilizując go, aby następnie związać i aktywować Chk1. Pozwala to na wstrzymanie replikacji DNA i skorygowanie błędu.

W miejscu pęknięć dwuniciowych, HERC2 ułatwia wiązanie RNF8 , ligazy ubikwitynowej palca RING z enzymem koniugującym ubikwitynę E2 UBC13. To powiązanie jest wymagane do sygnalizacji poliubikwitynacji Lys-63 za pośrednictwem RNF8, która zarówno rekrutuje, jak i zatrzymuje czynniki naprawcze w miejscu uszkodzenia DNA, aby rozpocząć naprawę rekombinacji homologicznej .

HERC2 bierze również udział w regulacji naprawy wycinania nukleotydów poprzez ubikwitynację białka naprawy XPA do proteolizy. XPA bierze udział w rozpoznawaniu uszkodzeń DNA i zapewnia rusztowanie dla innych czynników naprawczych, które wiążą się w miejscu uszkodzenia.

Zespół centrosomu

HERC2 jest zaangażowany w regulację stabilnej architektury centrosomu w połączeniu z innymi ubikwitynowanymi partnerami wiążącymi NEURL4. Jego brak jest związany z nieprawidłową morfologią centrosomu.

Metabolizm żelaza

HERC2 został ostatnio powiązany z regulacją metabolizmu żelaza poprzez ubikwitynację F-box i bogatego w leucynę białka powtórzeń 5 ( FBXL5 ) w celu degradacji proteasomów. FBXL5 reguluje stabilność białka regulatorowego żelaza (IR2), które z kolei kontroluje stabilność białek z pominięciem komórkowej homeostazy żelaza. Wyczerpanie HERC2 powoduje obniżenie poziomu żelaza w komórkach. Żelazo jest niezbędnym składnikiem odżywczym w komórkach, ale wysoki poziom może być cytotoksyczny, dlatego ważne jest utrzymanie poziomu komórkowego.

Inne funkcje

HERC2 pomaga regulować sygnalizację p53, ułatwiając oligomeryzację p53 , która jest niezbędna do jego aktywności transkrypcyjnej. Wyciszenie HERC2 podobno hamuje ekspresję genów regulowanych przez p53, a także powoduje zwiększony wzrost komórek.

Znaczenie kliniczne

Locus 15q11-q13 HERC2 jest również związany z zespołem Angelmana (AS), szczególnie gdy region tego locus jest usunięty. Podobnie jak rjs przypisywany HERC2 u myszy, AS jest związany z napadami padaczkowymi, opóźnieniem rozwojowym, niepełnosprawnością intelektualną i gwałtownymi ruchami. Chociaż różne zaburzenia tego locus mogą powodować ZA, wszystkie znane mechanizmy wpływają na funkcjonowanie i ekspresję ligazy E6AP E3, która również znajduje się w tym locus. HER2 jest allosterycznym aktywatorem E6AP i leży w najczęściej usuwanym regionie AS. Jego usunięcie może spowodować inaktywację E6AP, aw konsekwencji rozwój AS.

W rodzinach Amiszów Starego Porządku homozygotyczna mutacja zmiany sensu proliny do leucyny w pierwszej domenie RLD została powiązana z zaburzeniem neurorozwojowym z autyzmem i cechami przypominającymi ZA. Ponadto niedawno zgłoszono, że homozygotyczna delecja genów OCA2 i HERC2 objawia się poważnymi nieprawidłowościami rozwojowymi. Te fenotypy sugerują rolę HERC2 w normalnym rozwoju neurologicznym.

Niektóre allele HERC2 zostały ostatnio zaangażowane w zwiększanie ryzyka raka tęczówki. Ze względu na swoją rolę w określaniu pigmentu trzy SNP HERC2 zostały wyróżnione jako związane z czerniakiem błony naczyniowej oka . Mutacje przesunięcia ramki odczytu HERC2 opisano również w raku jelita grubego .

Zgodnie z jego rolą w ułatwianiu oligomeryzacji p53, HERC2 może być przyczynowo związany z zespołem Li-Fraumeni i zespołami podobnymi do Li-Fraumeni, które występują przy braku wystarczającej oligomeryzacji p53.

Interakcje

Wiadomo, że HERC2 wchodzi w interakcje z:

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HERC2&oldid=1136135229 ”