Inhibitor aktywatora plazminogenu-1

SERPINE1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologiczne: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, PAI, PAI-1, PAI1, PLANH1, członek rodziny serpin E 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1), znany również jako śródbłonkowy inhibitor aktywatora plazminogenu lub serpina E1 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen SERPINE1 . Podwyższony PAI-1 jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy i miażdżycy

PAI-1 jest inhibitorem proteazy serynowej ( serpina ), który działa jako główny inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) i urokinazy (uPA), aktywatorów plazminogenu , a tym samym fibrynolizy (fizjologicznego rozkładu skrzepów krwi ). Jest to będące inhibitorem proteazy serynowej (serpina) (SERPINE1).

Drugi PAI, inhibitor aktywatora plazminogenu-2 (PAI-2), jest wydzielany przez łożysko i występuje tylko w znacznych ilościach podczas ciąży . Ponadto proteaza neksyna działa jako inhibitor tPA i urokinazy. PAI-1 jest natomiast głównym inhibitorem aktywatorów plazminogenu.

Genetyka

Gen PAI-1 to SERPINE1 , zlokalizowany na chromosomie 7 (7q21.3-q22). W regionie promotorowym występuje powszechny polimorfizm znany jako 4G/5G. Allel 5G jest nieco mniej aktywny transkrypcyjnie niż 4G.

Funkcjonować

Główną funkcją PAI-1 jest hamowanie urokinazy aktywatora plazminogenu (uPA), enzymu odpowiedzialnego za rozszczepianie plazminogenu z wytworzeniem plazminy . Plazmina pośredniczy w degradacji macierzy pozakomórkowej samodzielnie lub w połączeniu z metaloproteinazami macierzy. W tym scenariuszu PAI-1 hamuje uPA poprzez wiązanie miejsca aktywnego, zapobiegając tworzeniu się plazminy. Dodatkowe hamowanie odbywa się za pośrednictwem wiązania PAI-1 z kompleksem receptora uPA/uPA, co powoduje jego degradację. Zatem można powiedzieć, że PAI hamuje proteazy serynowe tPA i uPA/urokinaza, a zatem jest inhibitorem fibrynolizy , fizjologicznego procesu rozkładającego skrzepy krwi. Ponadto PAI-1 hamuje aktywność metaloproteinaz macierzy, które odgrywają kluczową rolę w inwazji komórek nowotworowych przez blaszkę podstawną .

PAI-1 jest wytwarzany głównie przez śródbłonek (komórki wyściełające naczynia krwionośne ), ale jest również wydzielany przez inne typy tkanek, takie jak tkanka tłuszczowa .

Fibrynoliza (uproszczona). Niebieskie strzałki oznaczają stymulację, a czerwone – hamowanie.

Rola w chorobie

Zgłaszano wrodzony niedobór PAI-1; ponieważ fibrynoliza nie jest odpowiednio hamowana, prowadzi to do skazy krwotocznej (skłonność do krwotoków).

PAI-1 występuje w podwyższonych poziomach w różnych stanach chorobowych (takich jak wiele postaci raka ), jak również w otyłości i zespole metabolicznym . Zostało to powiązane ze zwiększonym występowaniem zakrzepicy u pacjentów z tymi schorzeniami.

PAI-1 może indukować starzenie się komórek . PAI-1 może być również składnikiem fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem (SASP).

W stanach zapalnych, w których fibryna odkłada się w tkankach, PAI-1 wydaje się odgrywać istotną rolę w progresji do zwłóknienia (patologiczne tworzenie tkanki łącznej ). Przypuszczalnie niższe poziomy PAI prowadziłyby do mniejszego zahamowania fibrynolizy i odwrotnie, do szybszej degradacji fibryny.

Angiotensyna II zwiększa syntezę inhibitora aktywatora plazminogenu-1, dzięki czemu przyspiesza rozwój miażdżycy .

Farmakologia

• Tiplaxtinin (PAI-039) jest małocząsteczkowym inhibitorem badanym pod kątem zastosowania w hamowaniu przebudowy naczyń krwionośnych w wyniku nadciśnienia tętniczego i aktywacji układu renina-angiotensyna .
• Annonacynon jest naturalnie występującym inhibitorem PAI-1 występującym w roślinach z rodziny Annonaceae .

Interakcje

Wykazano, że inhibitor aktywatora plazminogenu-1 oddziałuje z ORM1 .

Dalsza lektura

•   Mimuro J (maj 1991). „[Inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1: jego rola w reakcjach biologicznych]”. [Rinshō Ketsueki] japoński dziennik hematologii klinicznej . 32 (5): 487-9. PMID 1870265 .
•    Binder BR, Christ G, Gruber F, Grubic N, Hufnagl P, Krebs M, Mihaly J, Prager GW (kwiecień 2002). „Inhibitor aktywatora plazminogenu 1: role fizjologiczne i patofizjologiczne”. Nowości w naukach fizjologicznych . 17 (2): 56–61. doi : 10.1152/nips.01369.2001 . PMID 11909993 . S2CID 21356023 .
•   Eddy AA (sierpień 2002). „Inhibitor aktywatora plazminogenu-1 i nerki”. American Journal of Physiology. Fizjologia nerek . 283 (2): F209–20. doi : 10.1152/ajprenal.00032.2002 . PMID 12110504 .
•    Wang J, Li J, Liu Q (sierpień 2005). „Związek między aktywacją płytek krwi a fibrynolizą u pacjentów z ostrym udarem”. Neuronauka. Lett . 384 (3): 305–9. doi : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . PMID 15916851 . S2CID 22979258 .
•    Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S, Schmitt M, Viktor M (2003). „Interakcja inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) z witronektyną (Vn): mapowanie miejsc wiązania na PAI-1 i Vn”. Chemia biologiczna . 383 (7–8): 1143–9. doi : 10.1515/BC.2002.125 . PMID 12437099 . S2CID 37813055 .
•   Gils A, Declerck PJ (marzec 2004). „Strukturalne podstawy patofizjologicznego znaczenia PAI-I w chorobach układu krążenia i rozwoju potencjalnych inhibitorów PAI-I”. Zakrzepica i hemostaza . 91 (3): 425–37. doi : 10.1160/TH03-12-0764 . PMID 14983217 .
•   Durand MK, Bødker JS, Christensen A, Dupont DM, Hansen M, Jensen JK, Kjelgaard S, Mathiasen L, Pedersen KE, Skeldal S, Wiatr T, Andreasen PA (marzec 2004). „Inhibitor aktywatora plazminogenu-I i wzrost guza, inwazja i przerzuty”. Zakrzepica i hemostaza . 91 (3): 438–49. doi : 10.1160/TH03-12-0784 . PMID 14983218 .
•   Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (marzec 2004). „Aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA) i jego inhibitor PAI-I: nowe czynniki pochodzenia nowotworowego o dużym wpływie prognostycznym i predykcyjnym w raku piersi”. Zakrzepica i hemostaza . 91 (3): 450–6. doi : 10.1160/TH03-12-0798 . PMID 14983219 .
•    Hertig A, Rondeau E (styczeń 2004). „Inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1: dwie strony tej samej monety”. Aktualny pogląd w dziedzinie nefrologii i nadciśnienia tętniczego . 13 (1): 39–44. doi : 10.1097/00041552-200401000-00006 . PMID 15090858 . S2CID 30785986 .
•   Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C (maj 2004). „Inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1: jego determinanty w osoczu i związek z ryzykiem sercowo-naczyniowym”. Zakrzepica i hemostaza . 91 (5): 861–72. doi : 10.1160/TH03-08-0546 . PMID 15116245 .
•    Lijnen HR (styczeń 2005). „Plejotropowe funkcje inhibitora aktywatora plazminogenu-1” . Dziennik zakrzepicy i hemostazy . 3 (1): 35–45. doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.00827.x . PMID 15634264 . S2CID 37085650 .
•   De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE (kwiecień 2005). „Inhibitor aktywatora plazminogenu-1: wspólny mianownik otyłości, cukrzycy i chorób układu krążenia”. Aktualna opinia w farmakologii . 5 (2): 149–54. doi : 10.1016/j.coph.2005.01.007 . PMID 15780823 .
•   Dellas C, Loskutoff DJ (kwiecień 2005). „Analiza historyczna PAI-1 od jego odkrycia do potencjalnej roli w ruchliwości komórek i chorobach”. Zakrzepica i hemostaza . 93 (4): 631–40. doi : 10.1160/TH05-01-0033 . PMID 15841306 .
•   Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J (czerwiec 2005). „[Rola PAI-1 w nowotworach ginekologicznych]”. Zentralblatt für Gynakologie . 127 (3): 125–31. doi : 10.1055/s-2005-836407 . PMID 15915389 .
•   Hermans PW, Hazelzet JA (listopad 2005). „Polimorfizm genu inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 i posocznica” . Kliniczne choroby zakaźne . 41 Suppl 7: S453–8. doi : 10.1086/431996 . PMID 16237647 .
•    Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I (czerwiec 2007). „Inhibitor aktywatora plazminogenu-1, tkanka tłuszczowa i insulinooporność”. Aktualny pogląd w Lipidologii . 18 (3): 240–5. doi : 10.1097/MOL.0b013e32814e6d29 . PMID 17495595 . S2CID 27667588 .

Linki zewnętrzne

• MEROPS dotycząca peptydaz i ich inhibitorów : I04.020
• Plazminogen+aktywator+inhibitor+1 w National Library of Medicine w USA Medical Subject Headings (MeSH)
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P05121 (inhibitor aktywatora plazminogenu 1) w PDBe-KB .