Fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem

Fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się ( SASP ) jest fenotypem związanym ze starzejącymi się komórkami , w którym komórki te wydzielają wysokie poziomy cytokin zapalnych , modulatorów immunologicznych , czynników wzrostu i proteaz . SASP może również składać się z egzosomów i ektosomów zawierających enzymy, mikroRNA , fragmenty DNA, chemokiny i inne czynniki bioaktywne. Początkowo SASP ma działanie immunosupresyjne (charakteryzujący się TGF-β1 i TGF-β3 ) i profibrotyczny , ale postępuje do stanu prozapalnego (charakteryzującego się IL-1β , IL-6 i IL-8 ) i fibrolitycznego . SASP jest główną przyczyną szkodliwego działania starzejących się komórek.

SASP jest heterogenny, a dokładny skład zależy od induktora starzejących się komórek i typu komórki. Stężenie interleukiny 12 (IL-12) i interleukiny 10 (IL-10) wzrasta ponad 200-krotnie w starzeniu replikacyjnym, w przeciwieństwie do starzenia wywołanego stresem lub starzenia hamowanego przez proteosomy , gdzie wzrosty są około 30-krotne lub mniejsze. Czynnik martwicy nowotworu (TNF) wzrasta 32-krotnie w starzeniu wywołanym stresem, 8-krotnie w starzeniu replikacyjnym i tylko nieznacznie w starzeniu hamowanym przez proteosomy. Interleukina 6 (IL-6) i interleukina 8 (IL-8) to najbardziej konserwatywne i solidne cechy SASP.

Internetowy atlas SASP służy jako przewodnik po różnych typach SASP.

SASP jest jedną z trzech głównych cech starzejących się komórek, pozostałe dwie cechy to zatrzymanie wzrostu komórek i odporność na apoptozę . Czynniki SASP mogą obejmować antyapoptotyczne białko Bcl-xL , ale zatrzymanie wzrostu i wytwarzanie SASP są regulowane niezależnie. Chociaż SASP ze starzejących się komórek może zabijać sąsiednie normalne komórki, odporność na apoptozę starzejących się komórek chroni te komórki przed SASP.

Powoduje

Ekspresja SASP jest indukowana przez szereg czynników transkrypcyjnych , w tym C/EBPβ , z których najważniejszym jest NF-κB . NF-κB i enzym CD38 wzajemnie się aktywują. NF-κB ulega ekspresji w wyniku hamowania degradacji czynnika transkrypcyjnego GATA4 za pośrednictwem autofagii . GATA4 jest aktywowany przez odpowiedzi na uszkodzenia DNA , które indukują starzenie się komórek. Nieprawidłowe onkogeny , uszkodzenia DNA i stres oksydacyjny indukują aktywowane mitogenem kinazy białkowe , które są regulatorami upstream NF-κB.

mTOR (mechanistic target of rapamycin) jest również kluczowym inicjatorem SASP. Interleukina 1 alfa (IL1A) znajduje się na powierzchni starzejących się komórek, gdzie bierze udział w produkcji czynników SASP dzięki dodatniemu sprzężeniu zwrotnemu z NF-κB. Translacja mRNA dla IL1A jest wysoce zależna od aktywności mTOR. Aktywność mTOR zwiększa poziomy IL1A, w której pośredniczy MAPKAPK2 . Hamowanie ZFP36L1 przez mTOR zapobiega degradacji przez to białko transkryptów wielu składników czynników SASP.

Rybosomalny DNA (rDNA) jest bardziej podatny na uszkodzenia DNA niż DNA gdzie indziej w genomie , na przykład niestabilność rDNA może prowadzić do starzenia się komórek, a tym samym do SASP . sposób.

Aktywacja retrotranspozonu LINE1 może skutkować cytozolowym DNA, który aktywuje cytozolowy szlak wykrywania DNA cGAS – STING, regulując w górę SASP przez indukcję interferonu typu I. cGAS jest niezbędny do indukcji starzenia się komórek przez uszkodzenie DNA.

Patologia

Komórki starzejące się są wysoce aktywne metabolicznie, wytwarzając duże ilości SASP, dlatego starzejące się komórki składające się tylko z 2% lub 3% komórek tkankowych mogą być główną przyczyną chorób związanych ze starzeniem . Czynniki SASP powodują, że komórki niestarzejące się stają się starzejące. Czynniki SASP wywołują oporność na insulinę . SASP zaburza normalne funkcjonowanie tkanek, wywołując przewlekłe stany zapalne , indukując zwłóknienie i hamując rozwój komórek macierzystych . Przewlekłe zapalenie związane ze starzeniem się zostało nazwane stanem zapalnym , chociaż SASP może być tylko jedną z możliwych przyczyn tego stanu. Przewlekłe stany zapalne spowodowane przez SASP mogą osłabiać działanie układu odpornościowego, co jest jednym z powodów, dla których osoby starsze są bardziej podatne na COVID-19 . Członkowie rodziny transformującego czynnika wzrostu beta, wydzielani przez starzejące się komórki, utrudniają różnicowanie adipocytów , prowadząc do insulinooporności .

Czynniki SASP IL-6 i TNFα zwiększają apoptozę limfocytów T , upośledzając w ten sposób zdolność adaptacyjnego układu odpornościowego .

Czynniki SASP ze starzejących się komórek zmniejszają dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD +) w komórkach nie starzejących się, zmniejszając w ten sposób zdolność do naprawy DNA i aktywność sirtuiny w komórkach niestarzejących się. Indukcja SASP enzymu CD38 degradującego NAD+ na komórkach nie starzejących się może być odpowiedzialna za większość tego efektu. Natomiast NAD+ przyczynia się do wtórnej (prozapalnej) manifestacji SASP.

SASP indukuje niesfałdowaną odpowiedź białkową w retikulum endoplazmatycznym z powodu nagromadzenia niesfałdowanych białek, co powoduje proteotoksyczne upośledzenie funkcji komórki.

SASP może promować lub hamować raka , w zależności od składu SASP. Pomimo faktu, że starzenie się komórek prawdopodobnie ewoluowało jako środek ochrony przed rakiem we wczesnym okresie życia, SASP promuje rozwój nowotworów w późnym wieku. Inwazyjność raka jest promowana przede wszystkim przez działanie czynników SASP: metaloproteinazy , chemokiny , interleukiny 6 (IL-6) i interleukiny 8 (IL-8). W rzeczywistości SASP ze starzejących się komórek jest powiązany z wieloma chorobami związanymi ze starzeniem się , w tym nie tylko rakiem, ale miażdżyca i choroba zwyrodnieniowa stawów . Z tego powodu zaproponowano terapię senolityczną jako uogólnione leczenie tych i wielu innych chorób. Wykazano, że apigenina flawonoidowa silnie hamuje produkcję SASP.

Korzyści

SASP może pomóc w wysyłaniu sygnałów do komórek odpornościowych w celu usunięcia starzejących się komórek , przy czym specyficzne czynniki SASP wydzielane przez starzejące się komórki przyciągają i aktywują różne składniki zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu odpornościowego . Cytokina SASP CCL2 (MCP1) rekrutuje makrofagi do usuwania komórek nowotworowych. Chociaż przejściowa ekspresja SASP może rekrutować komórki układu odpornościowego w celu wyeliminowania komórek rakowych, jak również komórek starzejących się, przewlekła SASP sprzyja rakowi. Starzejące się hematopoetyczne komórki macierzyste wytwarzają SASP, który indukuje polaryzację M1 makrofagów który zabija starzejące się komórki w procesie zależnym od p53 .

Autofagia jest regulowana w górę , aby promować przeżycie.

Czynniki SASP mogą utrzymywać starzejące się komórki w ich starzejącym się stanie zatrzymania wzrostu, zapobiegając w ten sposób transformacji nowotworowej. Ponadto SASP wydzielany przez komórki, które zestarzały się z powodu stresów, może indukować starzenie się w sąsiednich komórkach poddanych tym samym stresom. zmniejszając w ten sposób ryzyko zachorowania na raka.

SASP może odgrywać korzystną rolę, promując gojenie się ran. Jednak w przeciwieństwie do uporczywego charakteru SASP w przewlekłym zapaleniu, korzystny SASP w gojeniu się ran jest przejściowy. Podobnie tymczasowy SASP w wątrobie lub nerkach może zmniejszyć zwłóknienie , ale przewlekły SASP może prowadzić do dysfunkcji narządu.

SASP może odgrywać rolę w regeneracji tkanek poprzez sygnalizację klirensu starzejących się komórek przez komórki odpornościowe, umożliwiając komórkom progenitorowym ponowne zaludnienie tkanki. W rozwoju SASP może być również używany do sygnalizowania klirensu starzejących się komórek, aby wspomóc przebudowę tkanki.

Modyfikacja

Białko hnRNP A1 (heterogenna jądrowa rybonukleoproteina A1) antagonizuje starzenie komórkowe i indukcję SASP poprzez stabilizację mRNA Oct-4 i sirtuiny 1 .

Indeks SASP

depresji w późnym wieku wykorzystano indeks SASP składający się z 22 czynników SASP . Wyższe wyniki indeksu SASP odpowiadały zwiększonej częstości niepowodzeń leczenia, podczas gdy żadne indywidualne czynniki SASP nie były związane z niepowodzeniem leczenia.

Historia

Pojęcie i skrót SASP zostały po raz pierwszy ustalone przez Judith Campisi i jej grupę, która po raz pierwszy opublikowała na ten temat w 2008 roku.

Zobacz też

• Starzenie komórkowe

Do dalszego czytania

•   Han, X., Lei, Q., Xie, J., Liu, H., Li, J., Zhang, X., ... & Gou, X. (2022). Potencjalne regulatory fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem się podczas starzenia i starzenia. The Journals of Gerontology: Seria A, 77 (11), 2207-2218. PMID 35524726 doi : 10.1093/gerona/glac097
•     Ohtani, N. (2022). Role i mechanizmy fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem się (SASP): czy można go kontrolować przez senolizę? Zapalenie i regeneracja, 42(1), 1-8. PMID 35365245 PMC 8976373 doi : 10.1186/s41232-022-00197-8
•     Pan, Y., Gu, Z., Lyu, Y., Yang, Y., Chung, M., Pan, X. i Cai, S. (2022). Związek między starzeniem się a losem komórek: fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się i jego wpływ na przemianę losu komórek macierzystych. Badania nad odmłodzeniem, 25(4), 160-172. PMID 35365245 PMC 8976373 doi : 10.1186/s41232-022-00197-8
•     Park, M., Na, J., Kwak, SY, Park, S., Kim, H., Lee, SJ, ... & Shim, S. (2022). Zileuton łagodzi owrzodzenia skóry wywołane promieniowaniem poprzez hamowanie fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem u gryzoni. International Journal of Molecular Sciences, 23(15), 8390. PMID 35955523 PMC 9369445 doi : 10.3390/ijms23158390