Leukoencefalopatia ze sferoidami neuroaksonalnymi

Leukoencefalopatia ze sferoidami neuroaksonalnymi (LENAS) jest niezwykle rzadkim rodzajem leukoencefalopatii i jest klasyfikowana jako choroba neurodegeneracyjna . LENAS jest przyczyną ciężkiej i podostrej demencji , która wynika z uszkodzenia pewnych obszarów mózgu. To uszkodzenie dotyczy rodzaju tkanki mózgowej zwanej istotą białą i uszkodzeniem aksonów z powodu obrzęków, które są określane jako sferoidy .

Rzadkość i nieznane rozpowszechnienie tej choroby może wynikać z tego, że większość objawów jest podobna do innych powszechnych zaburzeń, co prowadzi do błędnej diagnozy. LENAS ma zwykle początek w wieku dorosłym (ale może również występować w dzieciństwie), co może objawiać się na MRI , które naśladuje postępujące stwardnienie rozsiane , a zatem jest błędnie diagnozowane.

genetyczna etiologia LENAS jest dziedziczona autosomalnie dominująco poprzez mutację w genie CSF1R .

Objawy i symptomy

Obecne oznaki i objawy różnią się w zależności od osoby, ponieważ niektóre mogą mieć wszystkie objawy, a niektóre mogą mieć tylko niektóre wymienione poniżej. Jednak postęp tej choroby jest inny u każdej osoby, co odzwierciedla zmiany objawów w czasie. Co więcej, uważa się, że uszkodzenia mieliny i aksonów, które obserwujemy, przyczyniają się do wielu objawów neurologicznych, które są widoczne w tym stanie. Najczęstsze objawy są podzielone na psychiatryczne, psychotyczne i neurologiczne.

Dominujące objawy na podstawie kategorii
Kategoria Objawy
Psychiatryczny Depresja , niepokój , zaburzenia związane z używaniem alkoholu , drażliwość i agresywność
Psychotyczny Zamieszanie, urojenia i halucynacje
Neurologia Otępienie , drgawki , zaburzenia równowagi, retropulsja , apraksja chodu , spastyczność , ataksja i nietrzymanie moczu

Objawy ogólne

Chociaż różnią się one u poszczególnych osób, jak wspomniano, z biegiem czasu prawie wszyscy pacjenci z tym schorzeniem nie będą mogli chodzić, mówić ani dbać o siebie.

Powoduje

Schemat normalnego neuronu przedstawiający mielinę pokrywającą akson bez uszkodzeń (osłonka mielinowa jest w kolorze jasnoniebieskim).

Uważa się, że leukoencefalopatia ze sferoidami neuroaksonalnymi (LENAS) występuje, gdy w biopsji mózgu lub MRI stwierdza się obecność zwyrodnienia istoty białej i sferoid aksonalnych.

Istota biała składa się z włókien nerwowych ( aksonów ) pokrytych substancją zwaną mieliną , która je izoluje i chroni. Aksony rozciągają się od komórek nerwowych ( neuronów ) i przekazują impulsy nerwowe w całym ciele.

Wynik sferoidów w mózgu prowadzi do tego znacznego pogorszenia funkcjonowania, które stopniowo pogarsza funkcję mózgu i prowadzi do różnych objawów. Jednak dlaczego tak się dzieje, nadal nie jest do końca zrozumiałe, dlatego do dziś prowadzi się więcej badań.

Istnieją możliwe do zidentyfikowania różnice genetyczne, które są lepiej rozumiane. Ta choroba jest dziedziczona zgodnie z autosomalnym dominującym wzorem.

Etiologia genetyczna

Istnieją możliwe do zidentyfikowania przyczyny genetyczne, które można lepiej zrozumieć w przypadku tej choroby. LENAS jest spowodowany mutacją w genie, w szczególności w genie CSF1R . Ta mutacja zmienia receptory białkowe w genie, który normalnie odgrywa rolę w ważnych szlakach sygnalizacji komórkowej; jednak ta sprzeczka hamuje regularną funkcję.

Normalna funkcja genu CSF1R

Gen receptora czynnika stymulującego kolonie 1 (CSFR1) regularnie działa, wydając instrukcje dotyczące wytwarzania białka określanego jako receptor czynnika stymulującego kolonie 1 (receptor CSF-1). Białka na ogół przyłączają się (wiążą) do swojego specyficznego receptora, który „włącza się” (aktywuje), aby stymulować kaskadę komórkowych szlaków sygnałowych kluczowych dla funkcjonowania komórki. Zdarzenia te występują w przypadku określonego białka CSF-1. Ponieważ wiąże się i jest aktywowany, umożliwia zajście ważnych procesów komórkowych, które obejmują wzrost , podział i dojrzewanie komórek, aby z kolei przejąć określone funkcje.

Wizualna reprezentacja tego, co dzieje się z powodu mutacji zmiany sensu, jak w zmutowanym genie CSF1R obserwowanym w LENAS

Komórki glejowe , znajdujące się w mózgu, są odpowiedzialne za ochronę i utrzymanie neuronów . W zdrowym mózgu błona komórek glejowych jest bogata w gen receptora CSF-1 i uważa się również, że odgrywa ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu tych komórek.

Autosomal dominant - en.svg
Leukoencefalopatia ze sferoidami neuroaksonalnymi
Choroba ta jest dziedziczona autosomalnie dominująco
Specjalność Neurologia

Zmutowany gen CSF1R

Istnieje kilka rodzajów mutacji, które występują w genach. Większość mutacji genetycznych CSF1R w LENAS występuje z powodu typu mutacji zwanego mutacją zmiany sensu . Mutacje zmiany sensu występują, gdy następuje zmiana w pojedynczym aminokwasie białka. Ta pojedyncza zmiana może skutkować problemami z funkcjami białka, takimi jak receptor CSF-1. Domena kinazy , która jest regionem receptora CSF-1, w którym występuje mutacja, jest zmieniona, a zatem normalna funkcja, która aktywuje inne białka, jest upośledzona i nie może właściwie stymulować komórkowych szlaków sygnałowych.

Chociaż jest to główny typ mutacji w LENAS, mogą również wystąpić inne typy, ale nie jest to tak dobrze poznane w przypadku tej choroby.

Ta mutacja genetyczna jest powiązana z LENAS i uważana za główną przyczynę, ale nadal nie jest w pełni jasne, w jaki sposób prowadzą one do uszkodzenia istoty białej i związanych z nią objawów (objawy upośledzenia funkcji poznawczych i ruchowych).

Dziedzictwo

LENAS jest dziedziczona autosomalnie dominująco . Oznacza to, że jedna kopia zmutowanego genu w każdej komórce wystarczy do wywołania zaburzenia.

Jeśli jeden rodzic, który jest zdrowy i jeden rodzic, który jest dotknięty LENAS, urodzi czworo dzieci, co najmniej dwoje z czwórki zostanie dotkniętych chorobą i będzie cierpieć na zaburzenie, ponieważ chory rodzic przekaże jedną kopię genu. W większości przypadków osoba dotknięta chorobą dziedziczy mutację od jednego chorego rodzica, ale nie we wszystkich przypadkach.

Odnotowano bardzo niewiele doniesień o przypadkach, które były wynikiem nowych mutacji, jak również o przypadkach, w których nie było historii LENAS. Te kilka raportów nie jest jeszcze tak konkretnych ani dobrze zrozumianych i należy przeprowadzić dalsze badania.

Patofizjologia

Neuropatologia

Widok płatów i głównych zewnętrznych struktur ludzkiego mózgu

LENAS objawia się uszkodzeniem istoty białej i aksonów w mózgu. Zewnętrzny ludzki mózg LENAS wykazuje odkrycia w kilku głównych strukturach. Występuje łagodna atrofia przednio-ciemieniowych obszarów mózgu i łagodna redukcja wzgórza i przedniej części jądra ogoniastego (które znajduje się w obszarze mózgu zwanym zwojami podstawy ). Nieprawidłowości w czołowych , czołowo-ciemieniowych i skroniowych są najpoważniejsze i dominują w przypadku LENAS i czasami stwierdzano asymetrię półkul mózgowych . LENAS może również wykazywać umiarkowanie powiększone komory boczne i zanik dróg korowo-rdzeniowych oraz mostów .

Obszar, w którym widoczne są najbardziej wyraźne nieprawidłowości, pojawia się w istocie białej poniżej zakrętów przed- i zaśrodkowych, które rozciągają się przez tylne ramię torebki wewnętrznej do dróg piramidalnych pnia mózgu .

Lokalizacja ważnych struktur mózgu związanych z LENAS. Zwróć uwagę na wzgórze i ciało modzelowate.

Specyficzne immunostainy są stosowane jako najłatwiejsza identyfikacja sferoid neuroaksonalnych w LENAS, które pojawiają się jako okrągłe lub owalne obrzęki i są widoczne w zajętej istocie białej. Jeśli wydaje się, że nastąpiła duża utrata osłonek mielinowych na aksonach i tych sferoidach, LENAS rozwinął się i stał się powszechny.

Mikroskopia elektronowa została również wykorzystana do identyfikacji sferoid. W LENAS dowody sferoidów mogą wykazywać neurofilamenty , które są rozproszoną ilością materiału gęstego elektronowo i mitochondriów .

Podkorowe włókna U w mózgu wydają się być stosunkowo oszczędne , co oznacza, że ​​w większości przypadków wydają się nie być zaangażowane, ale to nie znaczy, że nie zawsze/ostatecznie są zaangażowane. Włókna U reprezentują połączenia między sąsiednimi obszarami mózgu zlokalizowanymi w korze mózgowej lub głęboko w istocie białej, które są jedną z ostatnich części mózgu, które mają zostać zmielinizowane. W LENAS stwierdzono, że ponieważ te włókna U normalnie ulegają mielinizacji jako ostatnie, w miarę postępu choroby są one również dotknięte chorobą.

Biochemia

Pierwotny defekt biochemiczny w LENAS zaburza normalne stany i może obejmować stres oksydacyjny . Uważa się, że ceroidy , które są zasadniczo produktami gromadzących się nienasyconych kwasów tłuszczowych, znajdują się w makrofagach i innych glejach jako produkt końcowy uszkodzeń oksydacyjnych , co wskazuje na uszkodzenie błony w wyniku nieprawidłowej akumulacji.

Wysoki poziom żelaza jest również obecny w LENAS, co może być związane z powodowaniem zwiększonego poziomu toksycznych wolnych rodników i powodowaniem uszkodzeń oksydacyjnych organizmu, powodujących awarię naszych komórkowych systemów energetycznych.

Mechanizm choroby

Mechanizm LENAS nadal wydaje się pozostać niejasny i zmienia się w miarę przeprowadzania dalszych badań na ten temat. Niektóre mechanizmy, które mogą mieć znaczenie kliniczne, wyjaśniające, dlaczego poszczególne osoby wykazują określone objawy i który obszar mózgu okazał się spójny.

Zwykle płat czołowy w naszym mózgu jest ważny dla naszych funkcji wykonawczych wyższego poziomu. Stwierdzono, że przewaga uszkodzeń istoty białej w tym płacie jest zgodna zarówno z objawami psychiatrycznymi, jak i behawioralnymi dotyczącymi LENAS. Objawy leżące u podstaw otępienia czołowo-skroniowego obserwowane często w LENAS są związane z płata skroniowego . Istnieje duże rozłączenie w mózgu między płatami, które odzwierciedlają objawy neuropsychiatryczne, które są wspólne dla tej choroby.

Ataksja , która jest związana z naszymi codziennymi dobrowolnymi ruchami mięśni, często występuje nawet u pacjentów bez zajęcia móżdżku, co może odzwierciedlać albo minimalne uszkodzenie móżdżku, albo rozlane zmiany w istocie białej mózgu.

Diagnoza

Diagnoza LENAS jest zwykle oparta na wywiadzie medycznym i rodzinnym, badaniach genetycznych, obszernych badaniach obrazowych i innych badaniach uzupełniających. Ponieważ choroba ta występuje niezwykle rzadko, diagnoza jest nadal bardzo złożona, ponieważ wiele z tych kryteriów diagnostycznych dla LENAS można pomylić z podobnymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Diagnostyka różnicowa leukoencefalopatii na ogół jest bardzo obszerna i do postawienia dokładnej diagnozy wymagane są specjalistyczne badania.

Kryteria diagnostyczne

Uwaga: Kryteria te zostały ustalone przez grupę składającą się z dyplomowanych neurologów z Mayo Clinic, Niigata University, Shinshu University School of Medicine, Kyoto Prefectural University of Medicine i Tokushima University Graduate School.

Tomografia komputerowa mózgu wykazująca zmiany w istocie białej (wskazane czerwonymi strzałkami)

Podstawowe cechy

  1. Wiek zachorowania ≤ 60 lat
  2. Więcej niż 2 stwierdzenia następujących objawów klinicznych:
    1. Zaburzenia funkcji poznawczych lub objawy psychiczne
    2. Znaki piramidalne
    3. parkinsonizm
    4. Padaczka
  3. Autosomalny Dziedziczenie dominujące lub sporadyczne występowanie
  4. Wyniki CT/MRI mózgu:
    1. uszkodzenia istoty białej mózgu
    2. Przerzedzenie ciała modzelowatego
  5. Można wykluczyć inne przyczyny leukoencefalopatii, w tym otępienie naczyniowe , stwardnienie rozsiane lub leukodystrofię .

Wyniki wykluczające

  1. Wiek zachorowania ≤ 10 lat
  2. do udaru częściej niż dwa razy, z wyjątkiem padaczki
  3. Wyraźna neuropatia obwodowa

Pomocne ustalenia

  1. Dysfunkcja płata czołowego wykazana przez cechy kliniczne lub test baterii poznawczych
  2. Szybko postępujący kurs. Zostań przykuty do łóżka w ciągu 5 lat od wystąpienia
  3. Niewielkie, cętkowane zwapnienia w istocie białej pokazane w tomografii komputerowej mózgu
  4. Wyniki badań neuropatologicznych zgodne z LENAS
Diagnoza według kryteriów
Określony Prawdopodobny Możliwy
Spełnia podstawowe cechy 2,3 i 4A oraz potwierdza mutację CSF1R Spełnia podstawowe cechy 1-5, ale nie przeprowadzono badań genetycznych Spełnia podstawowe cechy 2a, 3 i 4a, ale nie przeprowadzono badań genetycznych

Badania genetyczne

Test pojedynczego genu jest najpierw wykonywany w celu analizy sekwencji genu CSF1R.

diagnostyce różnicowej można rozważyć panel wielogenowy , który obejmuje gen CSF1R i inne geny będące przedmiotem zainteresowania .

W razie potrzeby można przeprowadzić bardziej kompleksowe testy genomiczne (choć nie zawsze dostępne).

Dalsze oceny

  • Pełna ocena neurologiczna
  • Oceny psychologiczne i psychiatryczne
  • Ocena karmienia/jedzenia, problemów trawiennych i odżywiania na podstawie wywiadu klinicznego
  • EEG , jeśli podejrzewa się napad padaczkowy
  • Ocena struktury rodzinnej i społecznej w celu określenia dostępności odpowiednich systemów wsparcia
  • Konsultacja z genetykiem klinicznym i/lub doradcą genetycznym

Zapobieganie

Obecnie nie ma żadnych sugestywnych wyników działań zapobiegawczych, które należy podjąć w przypadku LENAS przed postawieniem diagnozy. Jednak po potwierdzeniu rozpoznania można podjąć działania zapobiegające powikłaniom wtórnym.

Zapobieganie powikłaniom wtórnym

Problemy społeczne, takie jak bezrobocie, rozwód, kłopoty finansowe i alkoholizm, a także tendencje samobójcze są często związane z postępującą chorobą. Niektórych z tych konsekwencji społecznych można uniknąć, jeśli członkowie rodziny zostaną wcześnie poinformowani o naturze tego zaburzenia, a także odpowiednio wcześnie zdiagnozowane.

Ponieważ depresja jest głównym objawem towarzyszącym, mogą wystąpić tendencje samobójcze. Leki przeciwdepresyjne mogą być przepisywane na tę depresję, aby spróbować pomóc w depresji, ale jak dotąd nie wykazały one długoterminowych korzyści.

Czynniki i okoliczności, których należy unikać

Należy unikać następujących czynności, aby nie zapobiegać chorobie, ale raczej zapobiegać jej szybszemu postępowi i pogorszeniu objawów:

  • neuroleptyków pierwszej generacji : zwiększają one ryzyko wystąpienia drgawek i dodatkowych objawów parkinsonizmu.
  • Środki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego : nie przynoszą żadnych korzyści i mają poważne skutki uboczne.

Leczenie

Obecnie nie jest znana żadna specyficzna terapia LENAS ani nie udowodniono, że leczy tę chorobę, ale leczenie należy rozpocząć natychmiast po postawieniu diagnozy. Chociaż należy przeprowadzić więcej badań, niektórzy sugerują, że przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych może wykazywać terapeutyczną rolę w tej chorobie.

Kierownictwo

Postępowanie jest ważne we wspieraniu tej choroby i obejmuje zwrócenie uwagi na ogólną opiekę i wymagania żywieniowe oraz inne możliwe terapie lekowe, które mogą pomóc lub spowolnić postęp choroby.

L-dopa lub inne terapie dopaminergiczne nie były jeszcze korzystne u osób z tą chorobą, ale zauważono, że warto spróbować, ponieważ nie wykazuje negatywnych skutków.

Leki przeciwpsychotyczne na ogół nie są zalecane ze względu na pozapiramidowe skutki uboczne. Mogą być jednak stosowane u osobników agresywnych.

Leki przeciwdrgawkowe należy rozpocząć u osób, u których występują napady padaczkowe wraz z tą chorobą, ponieważ zgłasza się, że jest to korzystne.

Nadzór

Okresowa ocena kliniczna i obserwacja w celu monitorowania postępu choroby są odpowiednie do ustalenia, czy należy wprowadzić zmiany:

  • Zmiany w mobilności, komunikacji i zachowaniu, które mogą wskazywać na potrzebę zmiany systemów opieki i wsparcia (na przykład przeniesienie do placówki opieki lub uzyskanie opieki osobistej, dostęp do wózka inwalidzkiego lub chodzika itp.).
  • Początek aktywności napadowej może sugerować potrzebę leczenia przeciwdrgawkowego
  • Przykurcze , które mogłyby wskazywać na konieczność zmiany postępowania lekarskiego i fizjoterapeutycznego
  • Poważniejsze zmiany behawioralne, które wydawały się pogarszać. Może to obejmować niewłaściwe emocje i działania, problemy z podążaniem za wskazówkami, utratę pamięci i nietrzymanie moczu, które wskazują na ograniczenie niezależności
  • Trudności w połykaniu lub utrata masy ciała, które skłaniają lekarzy do rozważenia gastrostomii
  • Potrzeba fizjoterapii w celu zminimalizowania przykurczów i utrzymania ruchu

Rokowanie

Koncepcja wykonywania nakłucia lędźwiowego

Ze względu na to, jak rzadkie jest to schorzenie genetyczne, dokładna prognoza wciąż nie jest znana i jest różna. Niektóre dane sugerują, że średni wiek zachorowania wynosi 45 lat, ale opisywano również pacjentów z początkiem choroby w wieku 18 lat. Ponadto uważa się, że średnia oczekiwana długość życia wynosi 6 lat, ale jest również bardzo zmienna, ponieważ odnotowano również, że niektórzy pacjenci przeżywali do 29 lat po wystąpieniu objawów.

Podczas uzyskiwania ostatecznej prognozy dla tej choroby badania sugerują kilka różnych technik, które mogą, ale nie muszą, przynieść korzyści w uzyskaniu lepszej prognozy dla indywidualnego pacjenta:

Epidemiologia

W badaniach epidemiologicznych dotyczących rzadkich chorób trudno jest uzyskać dokładne i znane wartości, które wciąż trudno znaleźć. Jednak większość badań wskazuje, że średni wiek zachorowania wynosił 43 lata (zakres 18–78 lat), ze średnią śmiertelnością 53 lata (zakres 23–84 lat), a średni czas trwania choroby wyniósł 6,8 lat (zakres 1–29 lat).

Historia

LENAS została po raz pierwszy opisana u wielu członków dużego szwedzkiego rodowodu w 1984 roku. W tej rodzinie 17 z 71 osobników z 4 pokoleń było dotkniętych tą chorobą. Stwierdzono, że początek wieku w tej rodzinie wahał się od 8 do 60 lat. Wiek zgonu w tej rodzinie wynosił od 39 do 89 lat, a czas między zachorowaniem a śmiercią wahał się od 3 miesięcy do ponad 30 lat. U niektórych pacjentów z tej rodziny szybko rozwinęła się ciężka demencja i zmarli kilka miesięcy po tym wystąpieniu, podczas gdy u innych choroba rozwijała się dłużej. Ta rodzina miała również zgłaszać sporadycznych pacjentów.

Rozpowszechnienie

Do chwili obecnej częstość występowania tej choroby jest niejasna. Literatura ma do tej pory niewiele publikacji na ten temat ze względu na rzadkość występowania choroby. Jednak badanie przeprowadzone w 2011 roku wykazało informacje sięgające 1970 roku, które zidentyfikowały 51 indywidualnych przypadków spełniających kryteria, które należy zidentyfikować. Dziś potwierdzonych przypadków może być więcej, ale dane te nie wzrosły znacząco.

Badania

Potrzeba przyszłych badań nad tą chorobą jest konieczna z różnych powodów. Po pierwsze, ta choroba jest nadal tak rzadka i jak dotąd bardzo trudna do zdiagnozowania. Ponadto objawy przedmiotowe i podmiotowe tej choroby są często mylone z innymi chorobami, które są bardziej znane i często dochodzi do błędnej diagnozy. Choroba ta może być często mylona ze stwardnieniem rozsianym (MS) lub inną postacią bardziej powszechnej leukoencefalopatii lub chorób neurodegeneracyjnych. Jednak niektóre obecne badania zostały przeprowadzone głównie na studiach przypadków, w których naukowcy próbują znaleźć nowe mutacje lub nowe sposoby diagnozowania. Istnieje jednak kilka badań, które skłaniają się ku zastosowaniu terapeutycznemu terapia przeszczepami hematopoetycznych komórek macierzystych .

Hematopoetyczne komórki macierzyste mogą przekształcić się w ogromną różnorodność różnych komórek w naszym ciele (samoróżnicowanie).

Terapia krwiotwórczymi komórkami macierzystymi

Szpik kostny to miękki gąbczasty obszar w niektórych większych kościach ciała, który wytwarza wiele komórek tworzących krwinki czerwone, krwinki białe i płytki krwi. Komórki te powstają z rodzaju komórek występujących w szpiku kostnym, określanych jako hematopoetyczne komórki macierzyste . Ciało jest w stanie skierować te komórki macierzyste do rozwoju we krwi w dowolnym momencie i jest to szybki proces. Większość komórek macierzystych pozostaje w szpiku, dopóki nie dojrzeją, a następnie są uwalniane do określonych funkcji w organizmie, takich jak przenoszenie tlenu, zapewnianie ochrony przed infekcjami i wspomaganie krzepnięcia krwi. Komórki macierzyste znalezione w krążącej krwi można ekstrahować do celów terapii komórkami macierzystymi i badań.

Badanie przeprowadzone przy użyciu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) wykazały korzyści kliniczne, ale zasugerowały, że należy przeprowadzić dalsze badania. Odkrycia z wykorzystaniem HSCT były korzystne w zaburzeniach recesywnych i wykazały, że może podobnie wzmacniać sygnalizację CSF1R po częściowej utracie obserwowanej w LENAS. U osób, które miały LENAS, wprowadzono HSCT i stwierdzenie dalszej progresji komórek było minimalne po 15 latach od zakończenia terapii. Najważniejszym odkryciem dotyczącym badanych było to, że zachowali wysoki poziom komunikacji i przeżyli ponad 15 lat od wystąpienia objawów. Jest to bardzo rzadkie w przypadku LENAS, ponieważ donoszono, że średni czas przeżycia po wystąpieniu wynosi 6,8 lat. To odkrycie daje nadzieję na przyszły kierunek badań i sugeruje, że spowolnienie postępu LENAS za pomocą HSCT może przynieść ogromne korzyści.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Leukoencephalopathy_with_neuroaxonal_spheroids&oldid=1054499353 ”