Fosforybozylotransferaza nikotynamidu

NAMPT
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologiczne: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, 1110035O14Rik, PBEF, PBEF1, VF, VISFATIN, fosforybozylotransferaza nikotynamidu
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Identyfikatory
fosforybozylotransferazy nikotynamidu
nr WE	2.4.2.12
nr CAS	9030-27-7
Bazy danych
IntEnz	Widok IntEnz
BRENDA	Wpis BRENDY
ExPASy	Widok NiceZyme
KEGG	Wpis KEGG
MetaCyc	szlak metaboliczny
PRYM	profil
Struktury PDB	RCSB PDB PDBe PDB suma
Ontologia genów	AmiGO / QuickGO
Szukaj PKW artykuły PubMed artykuły NCBI białka

Fosforybozylotransferaza nikotynamidu (NAmPRTaza lub NAMPT), wcześniej znana jako czynnik wzmacniający kolonie komórek pre-B 1 (PBEF1) lub wisfatyna w postaci zewnątrzkomórkowej (eNAMPT), jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen NAMPT . Wewnątrzkomórkowa forma tego białka (iNAMPT) jest enzymem ograniczającym szybkość w szlaku odzyskiwania dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD +) , który przekształca nikotynamid w mononukleotyd nikotynamidu (NMN), który jest odpowiedzialny za większość formacji NAD+ u ssaków. iNAMPT może również katalizować syntezę NMN z pirofosforanu fosforybozylu (PRPP), gdy obecny jest ATP. Doniesiono, że eNAMPT jest cytokiną (PBEF), która aktywuje TLR4 , promuje dojrzewanie komórek B i hamuje apoptozę neutrofili .

Reakcja

iNAMPT katalizuje następującą reakcję chemiczną :

nikotynamid + 5-fosforybozylo-1-pirofosforan (PRPP) ${\ Displaystyle \ rightleftharpoons}$ mononukleotyd nikotynamidu (NMN) + pirofosforan (PPi)

Zatem dwoma substratami tego enzymu są nikotynamid i 5-fosforybozylo-1-pirofosforan (PRRP), podczas gdy jego dwoma produktami są mononukleotyd nikotynamidu i pirofosforan .

Enzym ten należy do rodziny glikozylotransferaz , a konkretnie do pentozylotransferaz. Enzym ten bierze udział w metabolizmie nikotynianów i nikotynamidów .

Ekspresja i regulacja

Wątroba ma najwyższą aktywność iNAMPT spośród wszystkich organów, około 10-20 razy większą niż nerki, śledziona, serce, mięśnie, mózg czy płuca. iNAMPT jest regulowany w dół przez wzrost miR-34a w otyłości poprzez funkcjonalne miejsce wiązania 3'UTR mRNA iNAMPT, co skutkuje zmniejszeniem NAD(+) i zmniejszoną aktywnością SIRT1 .

uprawiający sporty wytrzymałościowe mają dwukrotnie większą ekspresję iNAMPT w mięśniach szkieletowych w porównaniu z osobami prowadzącymi siedzący tryb życia z cukrzycą typu 2 . W sześciotygodniowym badaniu porównującym nogi trenowane przez ćwiczenia wytrzymałościowe z nogami nietrenowanymi, poziom iNAMPT był wyższy w nogach trenowanych wytrzymałościowo. Badanie 21 młodych (poniżej 36 lat) i 22 starszych (powyżej 54 lat) dorosłych poddanych 12-tygodniowym treningom aerobowym i oporowym ćwiczenia wykazały, że ćwiczenia aerobowe zwiększyły iNAMPT mięśni szkieletowych o 12% i 28% u młodych i starszych (odpowiednio), a ćwiczenia oporowe zwiększyły iNAMPT mięśni szkieletowych o 25% i 30% u młodych i starszych (odpowiednio).

Starzenie się, otyłość i przewlekłe stany zapalne zmniejszają iNAMPT (a w konsekwencji NAD+) w wielu tkankach, a aktywność NAMPT promuje prozapalne transkrypcyjne przeprogramowanie komórek odpornościowych (np. makrofagów ) i rezydujących w mózgu astrocytów .

Funkcjonować

iNAMPT katalizuje kondensację nikotynamidu (NAM) z 5-fosforybozylo-1-pirofosforanem w celu uzyskania mononukleotydu nikotynamidu (NMN), pierwszego etapu biosyntezy dinukleotydu nikotynamidoadeninowego ( NAD +). Ta ścieżka ratunkowa, polegająca na ponownym wykorzystaniu NAM z enzymów wykorzystujących NAD+ ( sirtuiny , PARP , CD38 ) i wytwarzaniu NAM jako produktu odpadowego, jest głównym źródłem produkcji NAD+ w organizmie. Synteza de novo NAD+ z tryptofanu zachodzi tylko w wątrobie i nerkach, głównie w wątrobie.

Nomenklatura

Systematyczna nazwa tej klasy enzymów to nikotynamid-nukleotyd: difosforan fosfo-alfa-D-rybozylotransferaza . Inne powszechnie używane nazwy to:

• pirofosforylaza NMN,
• pirofosforylaza mononukleotydów nikotynamidu,
• syntetaza mononukleotydu nikotynamidu i
• syntetaza NMN .

zewnątrzkomórkowy NAMPT

Zewnątrzkomórkowy NAMPT (eNAMPT) różni się funkcjonalnie od wewnątrzkomórkowego NAMPT (iNAMPT) i jest mniej poznany (dlatego enzymowi nadano tak wiele nazw: NAMPT, PBEF i wisfatyna). iNAMPT jest wydzielany przez wiele typów komórek (zwłaszcza adipocyty ), aby stać się eNAMPT. Enzym sirtuina 1 (SIRT1) jest niezbędny do wydzielania eNAMPT z tkanki tłuszczowej . eNAMPT może działać bardziej jak cytokina , chociaż jego receptor (prawdopodobnie TLR4 ) nie został udowodniony. Wykazano, że eNAMPT może wiązać się i aktywować TLR4.

eNAMPT może istnieć jako dimer lub jako monomer , ale zwykle jest krążącym dimerem. Jako monomer eNAMPT ma działanie prozapalne, które jest niezależne od NAD+, podczas gdy forma dimeryczna eNAMPT chroni przed tymi efektami.

eNAMPT/PBEF/visfatin został pierwotnie sklonowany jako przypuszczalna cytokina wzmacniająca dojrzewanie prekursorów komórek B w obecności interleukiny-7 (IL-7) i czynnika komórek macierzystych. czynnik” (PBEF). Kiedy gen kodujący bakteryjną fosforybozylotransferazę nikotynamidu ( nadV ) został po raz pierwszy wyizolowany z Haemophilus ducreyi , stwierdzono, że wykazuje znaczącą homologię do ssaczego genu PBEF. Rongvaux i in. wykazali genetycznie, że mysi gen PBEF nadawał aktywność enzymatyczną Nampt i niezależny od NAD wzrost bakteriom pozbawionym nadV. Revollo i in. ustalili biochemicznie, że mysi produkt genu PBEF koduje enzym eNAMPT, zdolny do modulowania wewnątrzkomórkowych poziomów NAD. Od tego czasu inni potwierdzili te ustalenia. Niedawno kilka grup zgłosiło strukturę krystaliczną Nampt / PBEF / wisfatyny i wszystkie wykazały, że to białko jest dimerycznym enzymem fosforybozylotransferazy typu II zaangażowanym w biosyntezę NAD.

Wykazano, że eNAMPT jest bardziej aktywny enzymatycznie niż iNAMPT, co potwierdza tezę, że eNAMPT z tkanki tłuszczowej wzmacnia NAD+ w tkankach o niskim poziomie iNAMPT, zwłaszcza w komórkach beta trzustki i neuronach mózgu .

Roszczenie dotyczące hormonów zostało wycofane

Chociaż do tej pory nie potwierdzono pierwotnej funkcji PBEF jako cytokiny, od tego czasu inni zgłaszali lub sugerowali funkcję podobną do cytokiny dla tego białka. W szczególności Nampt/PBEF został niedawno ponownie zidentyfikowany jako „nowy hormon pochodzący z tłuszczu trzewnego” o nazwie wisfatyna. Doniesiono, że wisfatyna jest wzbogacona w tłuszcz trzewny zarówno ludzi, jak i myszy, a jej poziom w osoczu wzrasta podczas rozwoju otyłości. Warto zauważyć, że doniesiono, że wisfatyna wywiera działanie mimetyczne na insulinę w hodowanych komórkach i obniża poziom glukozy w osoczu u myszy poprzez wiązanie i aktywację receptora insuliny. Jednak fizjologiczne znaczenie wisfatyny jest nadal kwestionowane, ponieważ jej stężenie w osoczu jest od 40 do 100 razy niższe niż insuliny, pomimo podobnego powinowactwa wiązania z receptorem. Ponadto zdolność wisfatyny do wiązania i aktywacji receptora insuliny nie została jeszcze potwierdzona przez inne grupy.

W dniu 26 października 2007 r. A. Fukuhara (pierwszy autor), I. Shimomura (starszy autor) i inni współautorzy artykułu, którzy jako pierwsi opisali wisfatynę jako hormon pochodzący z tłuszczu trzewnego, który działa poprzez wiązanie i aktywację receptora insuliny , wycofał cały artykuł na sugestię redaktora czasopisma „Science” i rekomendację Rady Wydziału Osaka University Medical School po raporcie Komitetu ds. Rzetelności Badań.

Jako cel narkotykowy

Ponieważ komórki nowotworowe wykorzystują zwiększoną glikolizę , a NAD wzmaga glikolizę, iNAMPT jest często amplifikowany w komórkach rakowych. APO866 to eksperymentalny lek, który hamuje ten enzym. Jest testowany pod kątem leczenia zaawansowanego czerniaka , skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTL) oraz opornej na leczenie lub nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej B.

Wykazano, że inhibitor NAMPT FK866 hamuje przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), a także może hamować angiogenezę związaną z nowotworem .

Przeciwstarzeniowa firma biomedyczna Calico udzieliła licencji na eksperymentalne analogi P7C3 zaangażowane w zwiększanie aktywności iNAMPT. W wielu publikacjach wykazano, że związki P7C3 są korzystne w modelach zwierzęcych dla neurodegeneracji związanej z wiekiem.

Dalsza lektura

•   Preiss J, Handler P (kwiecień 1957). „Enzymatyczna synteza mononukleotydu nikotynamidu” . Journal of Biological Chemistry . 225 (2): 759–770. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64875-6 . PMID 13416279 .
•    Stephens JM, Vidal-Puig AJ (kwiecień 2006). „Aktualizacja wisfatyny / czynnika wzmacniającego kolonie komórek pre-B, wszechobecnej, iluzorycznej cytokiny, która jest regulowana w otyłości”. Aktualny pogląd w Lipidologii . 17 (2): 128–131. doi : 10.1097/01.mol.0000217893.77746.4b . PMID 16531748 . S2CID 46178743 .
•   Bełtowski J (czerwiec 2006). „Apelina i wisfatyna: unikalne„ korzystne ”adipokiny regulowane w górę w otyłości?”. Monitor nauk medycznych . 12 (6): RA112–RA119. PMID 16733497 .
•    Pilz S, Mangge H, Obermayer-Pietsch B, März W (luty 2007). „Wisfatyna / czynnik wzmacniający kolonie komórek pre-B: białko o różnych sugerowanych funkcjach”. Dziennik badań endokrynologicznych . 30 (2): 138–144. doi : 10.1007/bf03347412 . PMID 17392604 . S2CID 20329604 .
•   Siderovski DP, Blum S, Forsdyke RE, Forsdyke DR (październik 1990). „Zestaw genów przełączających domniemanych ludzkich limfocytów G0 / G1 obejmuje geny homologiczne do genów kodujących cytokiny gryzoni i białka palca cynkowego” . Biologia DNA i komórki . 9 (8): 579–587. doi : 10.1089/dna.1990.9.579 . PMID 1702972 .
•   Centrum Sangera; Washington University Genome Sequencing Center, The (listopad 1998). „Ku pełnej sekwencji ludzkiego genomu” . Badania genomu . 8 (11): 1097–1108. doi : 10.1101/gr.8.11.1097 . PMID 9847074 .
•    Rongvaux A, Shea RJ, Mulks MH, Gigot D, Urbain J, Leo O, Andris F (listopad 2002). „Czynnik wzmacniający kolonie komórek pre-B, którego ekspresja jest zwiększona w aktywowanych limfocytach, to fosforybozylotransferaza nikotynamidu, enzym cytozolowy zaangażowany w biosyntezę NAD”. Europejski Dziennik Immunologiczny . 32 (11): 3225–3234. doi : 10.1002/1521-4141(200211)32:11<3225::AID-IMMU3225>3.0.CO;2-L . PMID 12555668 . S2CID 11043568 .
•    Kitani T, Okuno S, Fujisawa H (czerwiec 2003). „Zależne od fazy wzrostu zmiany w subkomórkowej lokalizacji czynnika wzmacniającego kolonię komórek pre-B” . Listy FEBS . 544 (1–3): 74–78. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00476-9 . PMID 12782293 . S2CID 8442143 .
•   Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, et al. (październik 2003). „Drożdżowe ekrany dwuhybrydowe sugerują udział białek anemii Fanconiego w regulacji transkrypcji, sygnalizacji komórkowej, metabolizmie oksydacyjnym i transporcie komórkowym”. Eksperymentalne badania komórkowe . 289 (2): 211–221. doi : 10.1016/S0014-4827(03)00261-1 . PMID 14499622 .
•    Jia SH, Li Y, Parodo J, Kapus A, Fan L, Rotstein OD, Marshall JC (maj 2004). „Czynnik wzmacniający kolonie komórek pre-B hamuje apoptozę neutrofili w eksperymentalnym zapaleniu i klinicznej posocznicy” . Dziennik badań klinicznych . 113 (9): 1318–1327. doi : 10.1172/JCI19930 . PMC 398427 . PMID 15124023 .
•    Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ i in. (styczeń 2005). „Profilowanie powinowactwa immunologicznego fosforylacji tyrozyny w komórkach nowotworowych”. Biotechnologia przyrody . 23 (1): 94–101. doi : 10.1038/nbt1046 . PMID 15592455 . S2CID 7200157 .
•   Janssen JJ, Klaver SM, Waisfisz Q, Pasterkamp G, de Kleijn DP, Schuurhuis GJ, Ossenkoppele GJ (czerwiec 2005). „Identyfikacja genów potencjalnie zaangażowanych w transformację choroby CML” . białaczka . 19 (6): 998–1004. doi : 10.1038/sj.leu.2403735 . PMID 15815727 .
•   van der Veer E, Nong Z, O'Neil C, Urquhart B, Freeman D, Pickering JG (lipiec 2005). „Czynnik wzmacniający kolonię komórek pre-B reguluje aktywność deacetylazy białkowej zależnej od NAD + i promuje dojrzewanie komórek mięśni gładkich naczyń” . Badania krążenia . 97 (1): 25–34. doi : 10.1161/01.RES.0000173298.38808.27 . PMID 15947248 .
•    Ognjanovic S, Ku TL, Bryant-Greenwood GD (lipiec 2005). „Czynnik wzmacniający kolonię komórek pre-B jest wydzielanym białkiem podobnym do cytokiny z ludzkiego nabłonka owodniowego” . American Journal of Obstetrics and Gynecology . 193 (1): 273–282. doi : 10.1016/j.ajog.2004.11.003 . PMC 1382169 . PMID 16021090 .

Linki zewnętrzne

• wisfatyna + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• NAMPT w przeglądarce genomu UCSC .
• NAMPT w przeglądarce genomu UCSC .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P43490 (fosforybozylotransferaza ludzkiego nikotynamidu) w PDBe-KB .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q99KQ4 (mysia fosforybozylotransferaza nikotynamidu) w PDBe-KB .