dehydrataza serynowa
| Identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| dehydratazy serynowej | |||||||
 | |||||||
| Symbol | karta charakterystyki | ||||||
| gen NCBI | 10993 | ||||||
| HGNC | 10691 | ||||||
| OMIM | 182128 | ||||||
| RefSeq | NM_006843 | ||||||
| UniProt | P20132 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| numer WE | 4.3.1.17 | ||||||
| Umiejscowienie | Chr. 12 q24.21 | ||||||
| |||||||
Dehydrataza serynowa lub liaza amoniakalna L -seryny (SDH) należy do rodziny β enzymów zależnych od fosforanu pirydoksalu (PLP) . SDH występuje powszechnie w przyrodzie, ale jego struktura i właściwości różnią się w zależności od gatunku. SDH znajduje się w drożdżach , bakteriach i cytoplazmie hepatocytów ssaków . Katalizatorem SDH jest deaminacja L -seryny z wytworzeniem pirogronianu , z uwolnieniem amoniaku .
Enzym ten ma jeden substrat , L -serynę i dwa produkty , pirogronian i NH3 . , i wykorzystuje jeden kofaktor , fosforan pirydoksalu (PLP) Główną rolą enzymu jest glukoneogeneza w cytoplazmie wątroby . [ potrzebne źródło ]
Nomenklatura
Dehydrataza serynowa jest również znana jako:
- amoniak-liaza L-seryny
- Deaminaza serynowa
- Dehydrataza L-hydroksyaminokwasów
- Deaminaza L-seryny
- dehydrataza L-seryny
- Hydroliaza L-seryny
Struktura
Holoenzym SDH zawiera 319 reszt , jedną cząsteczkę kofaktora PLP . Ogólne pofałdowanie monomeru jest bardzo podobne do innych enzymów zależnych od PLP z rodziny Beta. Enzym zawiera dużą domenę katalityczną , która wiąże PLP i małą domenę. Domeny są połączone dwiema resztami 32-35 i 138-146, przy czym utworzona wewnętrzna przerwa jest przestrzenią dla miejsca aktywnego
Wiązanie kofaktora
Kofaktor PLP jest umieszczony pomiędzy niciami Beta 7 i 10 dużej domeny i leży na dużej wewnętrznej szczelinie utworzonej między małą i dużą domeną. Kofaktor jest kowalencyjnie przez wiązanie zasady Schiffa z Lys41 . Kofaktor jest umieszczony pomiędzy łańcuchem bocznym Phe 40 a łańcuchem głównym Ala222 . Każdy z polarnych podstawników PLP jest skoordynowany przez grupy funkcyjne: pirydyniowy PLP jest związany wiązaniem wodorowym z łańcuchem bocznym Cys 303, grupa C3-hydroksylowa PLP jest związana wiązaniem wodorowym z łańcuchem bocznym Asn 67, a grupa fosforanowa PLP jest koordynowana przez amidy głównego łańcucha z pętli tetraglicyny. (Rysunek 3 i Ryc. 4).
Mechanizm
Reakcja katalizowana przez dehydratazę serynową jest zgodna ze wzorem obserwowanym w przypadku innych reakcji zależnych od PLP . Powstaje wiązanie zasady Schiffa i uwalniana jest grupa aminoakrylanowa, która ulega nieenzymatycznej hydrolitycznej deaminacji do pirogronianu .
Inhibitory
Zgodnie z serią testów przeprowadzonych przez Clelanda (1967), liniowa szybkość tworzenia pirogronianu przy różnych stężeniach inhibitorów wykazała, że L- cysteina i D- seryna kompetycyjnie hamują enzym SDH. Powodem, dla którego aktywność SDH jest hamowana przez L-cysteinę jest to, że nieorganiczna siarka jest tworzona z L- cysteiny przez desulfrazę cystyny, a grupy zawierające siarkę są znane z tego, że sprzyjają hamowaniu. L-treonina kompetycyjnie hamuje również dehydratazę serynową.
Ponadto wiadomo, że insulina przyspiesza glikolizę i hamuje indukcję wątrobowej dehydratazy serynowej u dorosłych szczurów z cukrzycą . Przeprowadzono badania, które wykazały, że insulina powoduje 40-50% hamowanie indukcji dehydratazy serynowej przez glukagon w hepatocytach szczurów. Badania wykazały również, że insulina i epinefryna hamują aktywność dehydratazy serynowej poprzez hamowanie transkrypcji genu SDH w hepatocytach. Podobnie, zwiększenie poziomu glukagonu , zwiększają aktywność SDH, ponieważ hormon ten reguluje w górę enzym SDH. Ma to sens w kontekście glukoneogenezy . Główną rolą SDH jest tworzenie pirogronianu , który można przekształcić w wolną glukozę. A glukagon daje sygnał do zahamowania glukoneogenezy i zwiększenia ilości wolnej glukozy we krwi poprzez uwolnienie zapasów glikogenu z wątroby.
Homocysteina , związek, który SDH łączy się z seryną, tworząc cystationinę , również niekompetycyjnie hamuje działanie SDH. Badania wykazały, że homocysteina reaguje z koenzymem PLP SDH, tworząc kompleks. Ten kompleks jest pozbawiony aktywności koenzymu, a SDH nie jest w stanie funkcjonować (patrz sekcja Mechanizm enzymatyczny). Ogólnie homocysteina jest aminokwasem i metabolitem metioniny ; podwyższony poziom homocysteiny może prowadzić do homocystynurii (patrz rozdział Znaczenie choroby).
Funkcja biologiczna
Ogólnie rzecz biorąc, poziomy SDH zmniejszają się wraz ze wzrostem wielkości ssaków.
Enzym SDH odgrywa ważną rolę w glukoneogenezie. Aktywność zwiększa dieta wysokobiałkowa i głodówka. W okresach niskiego poziomu węglowodanów seryna jest przekształcana w pirogronian przez SDH. Ten pirogronian dostaje się do mitochondriów , gdzie może zostać przekształcony w szczawiooctan , a tym samym w glukozę.
Niewiele wiadomo na temat właściwości i funkcji ludzkiego SDH, ponieważ ludzka wątroba ma niską aktywność SDH. W badaniu przeprowadzonym przez Yoshidę i Kikuchi zmierzono drogi rozpadu glicyny. Glicyna może zostać przekształcona w serynę i albo stać się pirogronianem przez dehydratazę serynową, albo ulec utleniającemu rozszczepieniu na metyleno-THF , amoniak i dwutlenek węgla. Wyniki wykazały drugorzędne znaczenie szlaku SDH.
Znaczenie choroby
SDH może mieć znaczenie w rozwoju hiperglikemii i nowotworów.
Hiperglikemia nieketonowa jest spowodowana niedoborem dehydratazy treoninowej , bliskiej krewnej dehydratazy serynowej. Stwierdzono również, że dehydrataza serynowa jest nieobecna w ludzkim raku okrężnicy i mięsaku szczura . Zaobserwowana nierównowaga enzymów w tych nowotworach pokazuje, że zwiększona zdolność do syntezy seryny jest powiązana z jej wykorzystaniem do nukleotydów jako część zaangażowania w replikację komórkową w komórkach nowotworowych. Ten wzór występuje w mięsakach i rakach oraz w nowotworach pochodzenia ludzkiego i gryzoni.
Ewolucja
cDNA ludzkiej i szczurzej dehydratazy serynowej są identyczne z wyjątkiem odcinka o długości 36 reszt aminokwasowych. Wykazano również podobieństwa między dehydratazą treoninową drożdży i E. coli a ludzką dehydratazą serynową. Ludzki SDH wykazuje homologię sekwencji 27% z enzymem drożdży i 27% z enzymem E. coli. Ogólnie rzecz biorąc, enzymy PLP wykazują wysoką konserwację reszt w miejscach aktywnych.
Linki zewnętrzne
- Seryna + dehydrataza w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)