Enzym AUH ma masę cząsteczkową 32 kDa , a gen AUH składa się z 18 eksonów , ma długość 1,7 kb i występuje głównie w komórkach nerki , mięśni szkieletowych , serca , wątroby i śledziony . AUH ma podobny fałd, który występuje u innych członków rodziny hydratazy / izomerazy enoilo-CoA; jest to jednak heksamer jako dimer trimerów . Również w przeciwieństwie do innych członków swojej rodziny, powierzchnia AUH jest naładowana dodatnio, w przeciwieństwie do ładunku ujemnego obserwowanego na powierzchni innych klas. Pomiędzy dwoma trimerami enzymu widoczne były szerokie szczeliny z wysoce dodatnim ładunkiem i resztami lizyny w helisie alfa H1. Wykazano, że te lizyny są głównym powodem, dla którego AUH jest w stanie wiązać się z RNA, a nie z jego odpowiednikami. Ponadto stwierdzono, że oligomeryczny AUH zależy od obecności lub braku RNA. Jeśli RNA jest blisko, AUH przybierze asymetryczny kształt, który traci 3- i 2-krotny krystalograficzny osie obrotu, ze względu na wyrównanie wewnętrznych 3-krotnych osi trymerów. Ponieważ enzym ten ma słabą, krótkołańcuchową hydratazy enoilo-CoA , AUH ma również kieszonkę miejsca aktywnego hydrazy utworzoną przez alfa-helisy H2A-H3 i helisę H4A 310 jednej podjednostki oraz alfa-helisy H8 i H9 sąsiednią podjednostkę w obrębie tego samego trymeru. Na tę kieszeń miejsca aktywnego nie ma wpływu zmiana stanu oligomerycznego, gdy AUH znajduje się w obecności RNA.
Funkcjonować
Uważa się, że AUH katalizuje przemianę 3-metyloglutakonylo-CoA w 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA w szlaku katabolizmu leucyny . Zlokalizowany w mitochondriach AUH jest odpowiedzialny za piąty etap szlaku degradacji leucyny, a niedobory w aktywności tego enzymu prowadzą do blokady metabolicznej, w której 3-metyloglutakonylo-CoA gromadzi się w macierzy mitochondrialnej . Do tego te obniżki w aktywności enzymu prowadzi do wzrostu kwasu 3-metyloglutarowego i kwasu 3-hydroksyizowalerianowego. Inną funkcją AUH jest wiązanie się z elementem bogatym w AU (ARE), zawierającym skupiska pentanukleotydu AUUUA . ARE zostały znalezione w nieulegających translacji regionach mRNA i promują degradację mRNA . Sugeruje się, że wiążąc się z ARE, AUH odgrywa rolę w neuronów i stabilności transkryptu . AUH jest również odpowiedzialny za regulację syntezy białek mitochondrialnych i jest niezbędny dla mitochondrialnego RNA metabolizm , biogeneza , morfologia i funkcja. Obniżone poziomy AUH prowadzą również do wolniejszej ekspansji i wzrostu komórek . Funkcje te pozwalają AUH pokazać nam, że może istnieć potencjalny związek między metabolizmem mitochondriów a regulacją genów. Ponadto obniżone lub nadekspresjonowane poziomy AUH mogą prowadzić do defektów translacji mitochondriów , ostatecznie prowadząc do zmian w morfologii mitochondriów, zmniejszonej stabilności RNA, biogenezy i funkcji oddechowych.
Szlak metaboliczny człowieka dla HMB i izowalerylo-CoA w stosunku do L -leucyny . Spośród dwóch głównych szlaków, L -leucyna jest metabolizowana głównie do izowalerylo-CoA, podczas gdy tylko około 5% jest metabolizowane do HMB.
Znaczenie kliniczne
Brak AUH ma największy wpływ na organizm ludzki, powodując acudurię 3-metyloglutakonową typu 1, która jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem degradacji leucyny i może wahać się od opóźnienia rozwojowego do wolno postępującej leukoencefalopatii u dorosłych. Mutacje w AUH obserwowano w 10 różnych miejscach (5 zmian sensu , 3 splicingi , 1 delecja pojedynczego nukleotydu i 1 duplikacja pojedynczego nukleotydu ) i występują u niektórych pacjentów cierpiących na to zaburzenie. Delecje eksonów 1–3 w genie sugerują, że eksony te są odpowiedzialne za biochemiczną i kliniczną charakterystykę 3-metyloglutakonowej acudurii typu 1. Mutacje te powodują niedobór hydratazy 3-metyloglutakonylo-CoA, co prowadzi do amalgamacji 3- metyloglutakonylo-CoA, kwas 3-metyloglutarowy i kwas 3-hydroksyizowalerianowy, co ostatecznie prowadzi do 3-metyloglutakonowego Acuduria typu 1.
