Antagonista hormonu uwalniającego kortykotropinę
Antagonista hormonu uwalniającego kortykotropinę (antagonista CRH) jest specyficznym rodzajem antagonisty receptora , który blokuje miejsca receptorowe dla hormonu uwalniającego kortykotropinę , znanego również jako czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), który synchronizuje procesy behawioralne, hormonalne, autonomiczne i immunologiczne odpowiedzi na stres poprzez kontrolę osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA). Antagoniści CRH blokują w ten sposób, między innymi, wydzielanie ACTH i kortyzolu w wyniku stresu.
Podtypy receptora CRH
Obecnie znane są cztery podtypy receptora CRH, zdefiniowane jako CRF-1, CRF-2a, CRF-2b i CRF-2g. Trzy z tych receptorów ulegają ekspresji tylko w mózgu: CRF-1 w korze i mózgu, CRF-2a w przegrodzie bocznej i podwzgórzu oraz CRF-2g w ciele migdałowatym. CRF-2b ulega ekspresji w splocie naczyniówkowym i tętniczkach mózgowych w mózgu, ale ulega ekspresji głównie obwodowo w sercu i tkance mięśni szkieletowych. Szeroko zakrojone badania wykazały, że nadmierna aktywność w systemie sygnalizacji mózgowej CRF-CRF1 przyczynia się do wystąpienia zaburzeń lękowych i depresji. Wysunięto hipotezę, że pacjenci ze stanami klinicznymi, które są przyczynowo związane z nadpobudliwością HPA, w tym z dużą depresją i zaburzeniami stresu pourazowego, mogą odnieść korzyści z leczenia antagonistą receptora CRH. Uważa się, że antagoniści CRH działają poprzez blokowanie następczego wydzielania ACTH i kortyzolu , które następuje po aktywacji CRH i obniżanie wywołanego stresem wzrostu CRH w płynie mózgowo-rdzeniowym . Wzrosło zainteresowanie kliniczne antagonistami receptora CRH, które mogą przekraczać barierę krew-mózg, w leczeniu depresji i lęku, a także innych stanów związanych z nadpobudliwością HPA, w tym w leczeniu zespołu jelita drażliwego, który jest zaostrzany przez stres.
Badania antagonistów receptora CRH
Badano syntetycznych antagonistów receptora CRH na bazie peptydów, ale ponieważ nie mogą oni przejść przez barierę krew-mózg, zastosowania w badaniach klinicznych wydają się obecnie mało prawdopodobne, podczas gdy niepeptydowi selektywni antagoniści receptora CRH-R1 byli zarówno badani, jak i syntetyzowane z umiarkowaną poziomy sukcesu. Większość z tych antagonistów składa się z ogólnego farmakoforu, który jest spójny w większości eksperymentów badawczych, z niewielkimi zmianami. Główne badania nad klinicznymi antagonistami CRF koncentrowały się na antagonistach selektywnych dla podtypu CRF-1, który jest wyrażany w korze i mózgu, ze względu na jego zwiększoną rolę w nadaktywności HPA. Opracowano kilku antagonistów tego receptora, które są szeroko stosowane w badaniach, przy czym najbardziej znanymi środkami są selektywny antagonista CRF-1, antalarmina i nowszy lek pexacerfont . Niedawne badanie na ludziach rozczarowująco wykazało, że pexacerfont nie działał lepiej niż placebo w łagodzeniu objawów ogólnego zaburzenia lękowego, chociaż nadal potrzebne są dodatkowe badania. U małp antalarmina okazała się skuteczna w obniżaniu wywołanego stresem wzrostu CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym , tłumieniu zachowań związanych z lękiem i zwiększaniu zachowań eksploracyjnych w stresującej sytuacji, ale konieczne są badania na ludziach, aby zrozumieć skuteczność kliniczną antalarminy. Inne ligandy dla antagonisty receptora CRF-1 stosowane w badaniach obejmują LWH-234, CP-154,526 , NBI-27914 i R-121,919. Niewielkie badanie kliniczne na ludziach wykazało, że 30-dniowe leczenie antagonistą CRF1 R-121,919 było skuteczne w obniżaniu wyników depresji i lęku zarówno u pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej, którzy przeszli epizod dużej depresji, bez niepożądanych skutków ubocznych. Opracowano również antagonistów działających na CRF-2, takich jak peptyd Astressin-B , ale jak dotąd nie są dostępne wysoce selektywne środki dla podtypów CRF-2. Istnieje zwiększone zainteresowanie badaniami nad skojarzonym leczeniem antagonistów CRF-1 i CRF-2, wraz z równoczesnym SSRI , w leczeniu zaburzeń lękowych.
Inne zastosowania kliniczne antagonisty receptora CRH
Antagoniści receptora CRH mają również inne możliwe zastosowania kliniczne poza tradycyjną koncepcją leczenia depresji i lęku. Antagoniści receptora CRH mogą być potencjalnie stosowani jako leczenie skojarzone z retinolem i flawonoidami w celu złagodzenia objawów przewlekłych zapalnych chorób skóry, takich jak łuszczyca i atopowe zapalenie skóry, które często są dodatkowo zaostrzane przez aktywację HPA z powodu stresu. Istnieje również nadzieja, że antagoniści receptora CRH mogą być przydatni w leczeniu szeregu zaburzeń klinicznych związanych z nieprawidłowymi reakcjami na stres, takich jak psychospołeczne opóźnienie wzrostu, zespół eutyreozy, astma wywołana stresem i impotencja psychogenna. Dalsze badania nad antagonistami receptorów CRH-1 i CRH-2 oraz mechanizmami ich działania muszą zostać zakończone, zanim będzie można właściwie rozważyć dalsze aspiracje kliniczne.