Antalarmina
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | Antalarmina |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 24 H 34 N 4 |
| Masa cząsteczkowa | 378,564 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Antalarmin (CP-156,181) to lek działający jako antagonista CRH1 .
Hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), znany również jako czynnik uwalniający kortykotropinę , jest endogennym hormonem peptydowym uwalnianym w odpowiedzi na różne czynniki wyzwalające, takie jak przewlekły stres i uzależnienie od narkotyków. Takie wyzwalacze powodują uwolnienie kortykotropiny (ACTH), innego hormonu zaangażowanego w fizjologiczną odpowiedź na stres. Uważa się, że chroniczne uwalnianie CRH i ACTH jest bezpośrednio lub pośrednio związane z wieloma szkodliwymi fizjologicznymi skutkami przewlekłego stresu, takimi jak nadmierne uwalnianie glukokortykoidów , wrzody żołądka , niepokój , cukrzyca , osteoporoza , depresja oraz rozwój nadciśnienia i nadciśnienia tętniczego . w konsekwencji problemy z układem krążenia.
Antalarmin jest lekiem niepeptydowym, który blokuje receptor CRH1, aw konsekwencji zmniejsza uwalnianie ACTH w odpowiedzi na przewlekły stres. Wykazano na zwierzętach, że zmniejsza to reakcje behawioralne na sytuacje stresowe i sugeruje się, że sama antalarmina lub, co bardziej prawdopodobne, nowsze leki z grupy antagonistów CRH1, które wciąż są w fazie opracowywania, mogą być przydatne w zmniejszaniu niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych przewlekłego stresu u ludzi, ponieważ jak również o możliwych zastosowaniach w leczeniu stanów, takich jak stany lękowe, depresja i uzależnienie od narkotyków.
Struktura chemiczna
Synteza CP-154,526, niepeptydowego antagonisty receptora CRH1, została po raz pierwszy opisana w 1997 r. Antalarmina, czyli CP-156,181, jest bliskim analogiem, który jest bardzo podobny strukturalnie i wykazano, że jest łatwiejszy do syntezy. Wyniki kilku badań chemicznych, farmakokinetycznych i farmakologicznych wskazują, że oba związki mają bardzo podobne właściwości.
.jpg)
Mechanizm akcji
Wiązanie receptora
Jak pokazano w Tabeli 1, testy cyklazy adenylowej i cAMP zastosowano w różnych badaniach funkcjonalnych w celu określenia stopnia hamowania cAMP przez dwóch antagonistów receptora CRH1: Antalarmin i CP-154,526.
| Tkanka | Typ testu | Mieszanina | Parametr |
|---|---|---|---|
| Ludzki SH-SY5Y (neuroblastoma) | obóz | Antalarmina | pKB = 9,19 |
| Ludzkie komórki Y79 (siatkówczak) | obóz | Antalarmina | IC50 = 0,8 nM |
| Ludzki SH-SY5Y | obóz | CP-154,526 | pKB = 7,76 |
| Kora szczura | cyklaza | CP-154,526 | Ki = 3,7 nM |
Kilka badań wiązania receptorów wykazało, że Antalarmin i CP-154,526 mają wysokie powinowactwo do receptorów CRH1, z bardzo podobnymi profilami. Tabela 2 przedstawia powinowactwa wiązania każdego związku w różnych liniach komórkowych.
| Tkanka | Mieszanina | Ki (nM) | IC50 (nM) |
|---|---|---|---|
| Przysadka mózgowa szczura | Antalarmina | 1.9 | 0,04 |
| Kora czołowa szczura | Antalarmina | 1.4 | |
| Ludzki klon | Antalarmina | 6 | 5 |
| Przysadka mózgowa szczura | CP-154,526 | 1.4 | |
| Kora szczura | CP-154,526 | 5.7 | |
| Ludzki klon | CP-154,526 | 10 |
Farmakokinetyka (ADME)
Farmakokinetykę CP-154,526 , bliskiego analogu Antalarminy, badano u samców szczurów rasy Sprauge-Dawley drogą dożylną (iv) i doustną (po). Po dawce 5 mg/kg (iv) CP-154,526, stężenia leku następowały dwufazowy spadek w czasie. CP-154,526 również wykazał dużą objętość dystrybucji (Vd) przy 6,7 l/kg, co wskazuje na rozległe wiązanie leku z tkanką u szczurów Sprauge-Dawley. Klirens osoczowy wynosił 82 ml/min/kg, a szacowany okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 1,5 godziny. Po podaniu doustnym dawki 10 mg/kg średnie maksymalne stężenie w osoczu ( Cmax ) wynoszące 367 ng/ml określono w ciągu 0,5-1 godziny od podania. Biodostępność po podaniu doustnym obliczono na 37%, co daje szacunkowy klirens wątrobowy na poziomie 63%.
U samców szczurów rasy Wistar, którym podano dawkę 5 mg/kg (po) CP-154 526, określono biodostępność doustną na poziomie 27% i dużą objętość dystrybucji przy 105 l/kg, z oszacowanym całkowitym klirensem (CLt) wynoszącym 36 ml / min./kg. Zaobserwowano również, że CP-154,526 przekracza barierę krew-mózg z dobrą penetracją przy stosunku mózg:osocze wynoszącym 2,5 8 godzin po podaniu doustnym. Obszerne badanie farmakokinetyczne antalarminy przeprowadzone na makakach wykazało, że po podaniu doustnym 19% biodostępność, całkowity klirens 4,5 l/godz./kg i okres półtrwania w fazie eliminacji 7,8 godzin po podaniu 20 mg/kg (po). Ta sama dawka spowodowała również średnie stężenie antalarminy w osoczu wynoszące 76 ng/ml i stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszące 9,8 ng/ml po 3 godzinach od podania.
Badania in vitro i in vivo
Dotychczasowe wyniki przyniosły ograniczony sukces, ponieważ testowano różnych antagonistów CRF, które wykazały pewne działanie przeciwdepresyjne, ale nie dały efektu porównywalnego z konwencjonalnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Jednak bardziej pozytywne wyniki zaobserwowano, gdy Antalarmin połączono z lekiem przeciwdepresyjnym SSRI, co sugeruje potencjał efektu synergistycznego. Zachęcające wyniki zaobserwowano również przy stosowaniu Antalarminy jako potencjalnego leczenia lęku i nadciśnienia wywołanego stresem.
Wstępne badania nad CP-154,526 wykazały, że związek ten wiąże się z wysokim powinowactwem z receptorami CRH w korze mózgowej i przysadce u kilku gatunków. Dodatkowo ogólnoustrojowe podawanie CP-154,526 w pełni antagonizuje wpływ egzogennego CRH na poziomy ACTH, odpalanie komórek w locus coeruleus i nasilenie strachu w modelach zwierzęcych. Jednak ten silny i selektywny związek wykazywał niską biodostępność po podaniu doustnym, a badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby przewidywały wysoki klirens wątrobowy, uznając związek za nieodpowiedni do badań klinicznych. Mimo to wielu badaczy nadal prowadzi badania nad CP-154,526 i jego bliskimi analogami (np. Antalarminą), wykorzystując je jako narzędzia do badania fizjologii receptorów CRH i CRH, a także do określenia potencjalnej wartości terapeutycznej antagonistów CRH1 w kilku OUN i obwodowych zaburzenia.
Stres i niepokój
Badania in vitro oceniające wpływ antagonistów CRH1 na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) wykazały, że Antalarmin hamuje uwalnianie ACTH w komórkach przedniego płata przysadki szczura, jak również hamuje syntezę i uwalnianie kortyzolu w ludzkich komórkach nadnerczy. Badania in vivo wykazały, że wstępne potraktowanie szczurów antalarminą hamowało wzrost ACTH w osoczu po wstrzyknięciu CRH (iv), bez wpływu na poziomy wyjściowe. Jednak inne badanie wykazało, że 8-tygodniowe podawanie antalarminy dwa razy dziennie ( dootrzewnowo ) u szczurów znacznie obniżyło podstawowe poziomy ACTH i kortykosteronu, co skutkowało zmniejszoną reakcją kory nadnerczy na ACTH. Podawanie Antalarminy naczelnym hamowało również wzrost ACTH w osoczu, a także zapobiegało reakcji lękowej wywołanej stresorem społecznym (np. prezentacja innego samca w nieznanym środowisku).
Jeśli chodzi o efekty neurochemiczne, wykazano, że Antalarmin hamuje wzrost pozakomórkowej korowej norepinefryny wywołany przez szczypanie ogona szczura , co sugeruje, że receptory CHR1 mogą być zaangażowane w wywołane stresem uwalnianie noradrenaliny w korze mózgowej. Wykazano również, że antalarmina ma działanie elektrofizjologiczne poprzez częściowe odwrócenie hamowania wyładowań neuronalnych w jądrze szwu grzbietowego, które występuje po podaniu CRH do komór mózgowych (icv) .
Badania z użyciem antagonistów receptora CRH, takich jak Antalarmin, w modelach lękowych wykazały, że środki te dają efekty podobne do klinicznie skutecznych anksjolityków. W modelach lęku warunkowego Antalarmin zmniejszał zachowanie warunkowego zastygania, co sugeruje, że blokuje rozwój i ekspresję strachu warunkowego oraz implikuje receptory CRH1 w obu procesach . Doustne podawanie Antalarminy (3-30 mg/kg) również znacznie zmniejszyło bezruch w szczurzym modelu rozpaczy behawioralnej, z efektami podobnymi do fluoksetyny SSRI .
Neurodegeneracja
Wykazano również, że CRH sprzyja neurodegeneracji , co sugeruje, że antagoniści CRH1 mogą mieć działanie neuroprotekcyjne. Komórki PC12 pochodzą z rdzenia nadnerczy szczura i są szeroko stosowane do badania różnicowania neuronów. Komórki PC12 traktowane CRH (1-10 nM) wykazywały zwiększoną liczbę komórek apoptotycznych i regulację w górę ligandu Fas poprzez aktywację p38 , wykazując proapoptotyczne działanie CRH. Podawanie Antalarminy (10 nM) całkowicie blokowało odpowiedź apoptozy indukowaną przez CRH i hamowało ekspresję ligandu Fas .
Zapalenie
Antalarmin był również szeroko stosowany do badania roli CRH w stanach zapalnych. Dootrzewnowe (ip) podawanie antalarminy szczurom znacząco hamowało stan zapalny wywołany podskórnym podaniem karageniny (znany zapalny dodatek do żywności), co zmierzono na podstawie stężenia leukocytów . W modelu aktywacji komórek tucznych skóry szczura, wstępne podanie Antalarminy (10 mg/kg, iv) hamowało stymulowaną przez CRH indukcję degranulacji komórek tucznych, co sugeruje prozapalne właściwości CRH. Antalarmina blokowała również przepuszczalność naczyń i odpowiedź degranulacji komórek tucznych indukowaną przez śródskórną Urokortynę (10 nM) . Podsumowując, wyniki te wskazują, że podczas stresu CRH prowadzi do aktywacji komórek tucznych skóry poprzez receptor CRH1, co powoduje rozszerzenie naczyń i zwiększoną przepuszczalność naczyń.
Przewlekłe leczenie antalarminą wykazało również działanie przeciwzapalne i sugerowano, że ma potencjalne zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów , a także wywołanych stresem wrzodów żołądkowo-jelitowych i zespołu jelita drażliwego .
Uzależnienie
Mieszane wyniki obserwowano w badaniach nad zastosowaniem antalarminy i innych antagonistów CRF-1 w leczeniu zaburzeń związanych z uzależnieniem od narkotyków. Testy Antalarminy na zażywanie kokainy przez małpy uzależnione od kokainy dały jedynie nieznaczne zmniejszenie używania, które nie było statystycznie istotne, jednak w testach na uzależnionych od kokainy szczurach Antalarmin zapobiegł eskalacji dawki przy długotrwałym stosowaniu, co sugeruje, że może ustabilizować używanie kokainy i zapobiegać zwiększa się w czasie, chociaż bez konsekwentnego zmniejszania.
Antalarmin wykazał również pozytywne efekty w zmniejszaniu zespołu abstynencyjnego wynikającego z przewlekłego używania opioidów oraz znacznie zmniejszał samopodawanie etanolu u gryzoni uzależnionych od etanolu.
Ogólnie rzecz biorąc, potrzebne są dodatkowe badania w celu określenia skuteczności terapeutycznej Antalarminy i innych niepeptydowych antagonistów CRH w stanach lękowych, depresji, stanach zapalnych, chorobach neurodegeneracyjnych i uzależnieniach.