Azyrydyny

Dla związku macierzystego patrz Azyrydyna .

Mitomycyna C , azyrydyna, jest stosowana jako środek chemioterapeutyczny ze względu na swoją aktywność przeciwnowotworową.

Azyrydyny to związki organiczne zawierające azyrydynową grupę funkcyjną , trójczłonowy heterocykl z jedną aminą (-NR-) i dwoma mostkami metylenowymi (-CR 2-
₎ . Związkiem macierzystym jest wzorze C2H4NH
_.
azyrydyna ( lub etylenoimina) o cząsteczkowym Kilka leków zawiera pierścienie azyrydynowe, w tym mitomycynę C , porfiromycynę i azynomycynę B. (karzynofilina).

Struktura

Kąty wiązań w azyrydynie wynoszą około 60°, czyli znacznie mniej niż normalny kąt wiązań węglowodorowych wynoszący 109,5°, co skutkuje odkształceniem kątowym , jak w porównywalnych cząsteczkach cyklopropanu i tlenku etylenu . Model wiązań bananowych wyjaśnia wiązanie w takich związkach. Azyrydyna jest mniej zasadowa niż acykliczne aminy alifatyczne , z pKa 7,9 dla sprzężonego kwasu , ze względu na zwiększony charakter s para elektronów bez azotu . Odkształcenie kątowe w azyrydynie zwiększa również barierę dla inwersji azotu . Taka wysokość bariery umożliwia izolację oddzielnych inwertomerów , na przykład inwertomerów cis i trans N -chloro-2-metyloazyrydyny.

Synteza

Opracowano kilka dróg syntezy azyrydyn ( azyrydynacja ).

Cyklizacja haloamin i aminoalkoholi

Aminowa grupa funkcyjna wypiera sąsiedni halogenek w wewnątrzcząsteczkowej reakcji podstawienia nukleofilowego w celu wytworzenia azyrydyny. Macierzysta azyrydyna jest wytwarzana przemysłowo z aminoetanolu dwoma pokrewnymi drogami. Proces Nippon Shokubai wymaga katalizatora tlenkowego i wysokich temperatur, aby spowodować odwodnienie. W syntezie Wenkera aminoetanol jest przekształcany w ester siarczanowy , który podlega eliminacji siarczanów indukowanej zasadą.

Dodatek nitrenu

nitrenu do alkenów jest uznaną metodą syntezy azyrydyn. Fotoliza lub termoliza azydków organicznych to dobre sposoby wytwarzania nitrenów. Nitreny można również wytwarzać in situ z dioctanu jodozobenzenu i sulfonamidów lub etoksykarbonylonitrenu z prekursora N -sulfonyloksy.

Z triazolin, epoksydów i oksymów

Termoliza lub fotoliza triazolin usuwa azot , wytwarzając azyrydynę. Jedna metoda obejmuje reakcję otwarcia pierścienia epoksydu z azydkiem sodu , po której następuje redukcja azydku trifenylofosfiną , której towarzyszy wydalenie gazowego azotu:

Inna metoda obejmuje reakcję otwarcia pierścienia epoksydu z aminami , po której następuje zamknięcie pierścienia w reakcji Mitsunobu .

Synteza etylenoiminy Hocha-Campbella polega na reakcji pewnych oksymów z odczynnikami Grignarda , w wyniku której powstają azyrydyny.

Z alkenów przy użyciu DPH

Azyrydyny otrzymuje się przez traktowanie mono-, di-, tri- lub tetra-podstawionego alkenu (olefiny) O-(2,4-dinitrofenylo)hydroksyloaminą (DPH) w obecności katalizy rodowej.

alken + DPH ${\ Displaystyle {\ xrightarrow {Rh_ {2} (CO_ {2} R) _ {4}}}}$ Azyrydyna

Na przykład Ph-Aziridine-Me można zsyntetyzować tą metodą, a następnie przekształcić w reakcji otwarcia pierścienia do (D)-amfetaminy i (L)-amfetaminy (dwa aktywne składniki Adderall ).

Z α-chloroimin

Synteza azyrydyny De Kimpe umożliwia wytwarzanie azyrydyn w reakcji α-chloroiminy z nukleofilem, takim jak wodorek , cyjanek lub odczynnik Grignarda .

Z alkoholi 2-azydowych

Alkohole 2-azydowe można przekształcić w azyrydyny przy użyciu trialkilofosfin, takich jak trimetylofosfina lub tributylofosfina .

Reakcje

Otwarcie pierścienia nukleofilowego

Azyrydyny są reaktywnymi substratami w reakcjach otwarcia pierścienia z wieloma nukleofilami ze względu na ich naprężenie pierścienia . Alkoholiza i aminoliza są zasadniczo odwrotnymi reakcjami cyklizacji. Skuteczne są również nukleofile węglowe, takie jak odczynniki litoorganiczne i miedzioorganiczne .

Jednym z zastosowań reakcji otwarcia pierścienia w syntezie asymetrycznej jest zastosowanie trimetylosililoazydku TMSN
₃ z asymetrycznym ligandem na schemacie 2 w organicznej syntezie oseltamiwiru :

Tworzenie 1,3-dipoli

Niektóre N-podstawione azyryny z grupami odciągającymi elektrony na obu atomach węgla tworzą ylidy azometynowe w elektrocyklicznej termicznej lub fotochemicznej reakcji otwarcia pierścienia . Te ylidy można uwięzić za pomocą odpowiedniego dipolarofilu w 1,3-dipolarnej cykloaddycji .

Gdy podstawnikiem N jest grupa elektronoakceptorowa, taka jak grupa tosylowa , wiązanie węgiel-azot pęka, tworząc kolejny jon obojnaczy TsN ⁻
–CH
₂ –CH
⁺ ₂ –R

Ten typ reakcji wymaga katalizatora kwasu Lewisa , takiego jak trifluorek boru . W ten sposób 2-fenylo- N -tosylazirydyna reaguje z alkinami, nitrylami , ketonami i alkenami . Pewne 1,4-dipole tworzą się z azetydyn .

Inny

można C
_6F
5 otworzyć olefinami w obecności mocnego kwasu Lewisa B( )
₃ .

Bezpieczeństwo

Jako elektrofile , azyrydyny podlegają atakowi i otwarciu pierścienia przez endogenne nukleofile, takie jak zasady azotowe w parach zasad DNA, co powoduje potencjalną mutagenność.

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) klasyfikuje związki azyrydyny jako prawdopodobnie rakotwórcze dla ludzi ( grupa IARC 2B ). Dokonując ogólnej oceny, grupa robocza IARC wzięła pod uwagę, że azyrydyna jest bezpośrednio działającym środkiem alkilującym , który jest mutagenny w szerokim zakresie systemów testowych i tworzy addukty DNA o działaniu promutagennym. Cechy, które odpowiadają za ich mutagenność, są istotne dla ich korzystnych właściwości leczniczych.

Zobacz też

• Binarna etylenoimina , dimeryczna forma azyrydyny